1、基底细胞样型乳腺癌基底细胞样型乳腺癌(Basal-like breast cancer)预后更差预后更差?山东大学第二医院乳腺外科山东大学第二医院乳腺外科 余之刚余之刚 分子生物学技术与临床结合的日趋紧密分子生物学技术与临床结合的日趋紧密,人们对乳腺癌有了进一步的了解人们对乳腺癌有了进一步的了解 生物学指标的作用愈发突出：生物学指标的作用愈发突出：更详细地了解肿瘤生物学行为更详细地了解肿瘤生物学行为 帮助判断预后帮助判断预后 提供治疗敏感性指标提供治疗敏感性指标个体化治疗的前提个体化治疗的前提 病例介绍 女，26岁，因左乳包块3个月就诊，行保乳手术+腋淋巴结清扫术 病理：浸润性导管癌伴鳞状上皮
2、化生，15 18cm，组织学分级级，腋窝淋巴结2/16转移 免疫组化：ER(-)，PR(-)，CerbB2(-)，CK5(+)，CK14(+)乳腺癌生物学特性分型乳腺癌生物学特性分型 根据对乳腺癌基因组测定和临床资料的回顾性分析根据对乳腺癌基因组测定和临床资料的回顾性分析 1.腔型A-luminal A (ER+and/or PR+,HER2-）2.腔型B-luminal B (ER+and/or PR+,HER2+)3.HER2过表达型-(ER-,PR-,HER2+)4.正常乳腺样型-normal breast-like 5.基底细胞样型-basal-like(ER-,PR-,HER2-,C
3、K 5/6+)Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res,2004,10(16):5367-5374.应用基因芯片检测乳腺癌的基因应用基因芯片检测乳腺癌的基因表达情况：表达情况：Luminal A Luminal A，Luminal Luminal B B，HER2 HER2 过度表达，过度表达，BasalBasal-likelike和正常乳腺组织和正常乳腺组织 IHCIHC检测到的检测到的“三阴性三阴性”结果与结果与BasalBasal-like breast cancerlike breast cancer相一相一致致 (Nielsen,T.O.et al.Clin
4、Cancer Res 2004;10:5367-5374)T T、N N状态状态/基底膜情况基底膜情况/管腔变化管腔变化 细胞角蛋白表达？细胞角蛋白表达？Sorlie,Therese et al.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98,10869-10874 乳腺癌分子病理学亚型乳腺癌分子病理学亚型 ER阳性乳腺癌至少分为两型：腔型A：预后好 腔型B：预后差 Her-2(cerbB2)+基本特征：Her2+、ER-/PR-Basal-like Breast Cancer 基底细胞样型乳腺癌：占乳腺浸润性癌15%基本特征：细胞角蛋白5/6（cytokeratins,CK5
5、/6）+临床上：表现为 ER-/PR-/CerB2-BRCA1 携带者，“三阴性”（tripple negative，ER-,PR-,HER2-）乳腺癌basal-like BC，预后差，病人大多数在4年左右死亡 乳腺癌分子分型是以基因芯片技术为依托 临床上习惯以ER、PR、CerbB2、CK5/6免疫组化检测代替基因芯片技术来定义Basal-like乳腺癌 敏感性低（76%），但特异性高达100%Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res，2004,10(16):5367-5374 各亚型乳腺癌比例各亚型乳腺癌比例 免疫组化法免疫组化法 Her2+型 8%basal-l
6、ike 12%Normal 14%non-basal luminal-like 66%Conforti R,et al.Ann Oncol.2007;Epub ahead of print Basal-like乳腺癌临床病理特征乳腺癌临床病理特征 Basal-like乳腺癌多见于绝经前美国妇女,约占40%，多数 40 岁 该类型乳腺癌组织学分级较差,且多数伴有p53突变,有丝分裂指数高、核多形性多见 从组织学上看，大多数Basal-like肿瘤为浸润性导管癌 Carey LA,et al.JAMA.2006,295(21):2492-502 Foulkes,et al.Cancer Res,2
7、004,64(3):830-835 与ER+型比,Basal-like型和HER-2+型肿瘤体积较大 Basal-like型乳腺癌的淋巴结转移率较HER-2型的低 Basal-like型内脏转移多见，治疗效果与预后都较差 Kim MJ,et al.Hum Pathol,2006,37(9):1217-1226 Rodriguez-Pinilla SM,Clin Cancer Res.2006;12(5):1533-9 有报道，91%化生型型乳腺癌为basal-like型 Basal-like型肿瘤病人生存期较短，复发率高、无瘤生存率和总生存率都较低 65例化生性乳腺癌 The Royal Ma
8、rsden Hospital,London,UK The Norwegian Radium Hospital,Montebello,Norway Institute of Molecular Pathology and Immunology,University of Porto,Porto Portugal Laboratrio Salomo&Zoppi,So Paulo,Brazil 同源性：鳞状上皮样，19/65，292%；梭形细胞样，21/65，323%，其他，7/65，107%异源性：骨样、软骨样、脂肪样 免疫组化方法检测：ER、PR、HER2、EGFR、CK5/6、CK14、p63
9、 判定标准：ER-、PR-、HER2-、EGFR+和/或CK5/6+结结 果果 阳性 阴性 HER2（2+，3+）2 63 ER 1 64 PR 4 61 EGFR（2+，3+）37 28 CK5/6 56 9 CK14 53 12 p63 52 13 结果 59/65例为basal-like breast cancer 加染另外2种基底膜标记物CK14、p63后，又发现2例basal-like breast cancer，最后确定为61例（938%）结论 绝大部分化生性乳腺癌（938%）为basal-like breast cancer 化生类型与basal-like breast canc
10、er的诊断无关 basal-like breast cancer可能会在接受EGFR抑制剂的治疗中得到益处 Basal-like型乳腺癌的治疗 术后辅助 新辅助 保乳手术 术后辅助治疗 以蒽环类为基础的方案化疗能否改变预后？大剂量化疗、剂量密度化疗何者更好？病例选择 282例，组织学分级级，19932000年在the Royal Marsden Hospital治疗的原发性乳腺癌（化疗方案含蒽环类药物）CK5/6、CK14、CK17（免疫组化），三者有一个指标为阳性basal-like breast cancer：共49例（174%）配对原则：年龄（差别在10岁以内）、淋巴结状态（阴性、14个
11、+、5个+）、组织学分级为级 符合上述两个条件的病人，然后参考病人确诊的日期，时间最接近的即为配对对象 结论 与对照组相比，basal-like breast cancer即使接受了含蒽环类药物的化疗方案，其无病生存率和总生存率也较低 对此类病人进行充分、深入地研究，开发出新的治疗方案是必要的 The WSG AM-01 trial （the West German Study Group）236例高危乳腺癌病人（淋巴结+9个）HDCT组：2 cycles EC（90:600mg/m2）在自体外周血干细胞移植支持下，EC+thiotepa（90:3000:400mg/m2）DDCT组：2 cy
12、cles EC（90:600mg/m2）在GFS支持下，4 cycles CMF（600:40:600mg/m2），2周为一个周期 Luminal A:27%Luminal B:12%HER-2:21%basal-like:13%MMN（multiple marker negative）:27%结 论 HER-2和basal-like亚型接受大剂量化疗（HDCT）后的生存率明显优于接受剂量密度化疗（DDCT）者 新辅助治疗 含蒽环类和紫杉类药物的新辅助化疗能否起到人们所期盼的作用吗？研究方案 70例病人，先进行空芯针活检，接受2个周期TAC方案（T：75mg/m2，A：50mg/m2 ，C：5
13、00mg/m2，3周方案）新辅助化疗 2个周期后评价疗效，若肿瘤缩小50%以上，则继续进行46个周期TAC方案；否则，换用NX方案 可评价病例50例 结果 8例病人（16%）达到PCR ER-更容易达到PCR（ER-12%，ER+4%，P=0013）各分子亚型达到PCR的比率 normal like basal like ERB2+luminal PCR 0 10%45.5%9.1%结论 乳腺癌分子亚型的建立，可以帮助判断病人的预后，预测相关治疗策略的可行性 ERB+可能在接受TAC方案新辅助化疗中更容易达到PCR，但这一结果并没有在basal-like中得到证实 研究方案 107例接受AC-
14、P方案的新辅助化疗（A:60mg/m2，C：600mg/m2，P：175mg/m2）资料来自the University of North Carolina,Linegerger Comprehensive Cancer Center Neoadjuvant Database,1998.6-2003.10 结论 HER2+和basal-like亚型乳腺癌比其他分子亚型的乳腺癌更容易从含蒽环类和紫杉类的新辅助化疗中得到益处 无论分子分型如何，能够从新辅助化疗中达到PCR的病人都会有较好的预后 未达到PCR的HER2+和basal-like亚型的病人预后依然非常差，可能与残存肿瘤的恶性程度更高有关
15、 basal-like和HER2+亚型与luminal型比较 DDFS(distant disease-free survival)差 (P=0.04)OS (overall survival)差 (P=0.02)basal-like和HER-2+两亚型预后差的原因可能与化疗后肿瘤未达到pCR，残留病灶的复发有关 (P=0.003)Carey LA,Clin Cancer Res.2007 Apr 15;13(8):2329-34 Basal-like型与CerbB2+型在许多临床病理方面有相似之处 由于近几年针对CerbB2分子靶向治疗药物Herceptin的问世，大大降低了CerbB2+型
16、病人的死亡风险 对于Basal-like型来说，由于内分泌治疗与分子靶向治疗都不适合，相对来说还是预后最差的一类乳腺癌 有必要探索新的治疗方法 由于Basal-like乳腺癌伴有HER1表达率（表皮生长因子受体EGFR）高达50%70%是否可以从抗EGFR药物治疗中获益，值得进一步研究 Reis-Filho JS,Histopathology,2006,49(1):10-21.保乳手术 basal-like型乳腺癌进行保乳手术是否安全？Basal-like型乳腺癌与保乳手术型乳腺癌与保乳手术 Bruce G.Haffty,Qifeng Yang,Michael Reiss,Thomas Kearney,Susan A Higgins,Willam Hait2,Deborah Toppmeyer Department of Radiation Oncology,Medical Oncology,Surgery,Robert Wood Johnson Medical School-UMDNJ,195 Little Albany St.,New Brunswick,NJ 08901;Depa
