1、 侵袭性真菌感染的诊治侵袭性真菌感染的诊治 中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学 北京协和医院北京协和医院 王爱霞王爱霞 近年来院内外感染中真菌感染有逐渐增加的趋势，由于早期诊断比较困难，而晚期又缺乏强有力的抗真菌药物，常造成很高死亡率。院内真菌感染的败血症发病率比院外明显增高，死亡率也以院内真菌败血症为高。从我院四个不同年代败血症培养的结果来看94-95年真菌败血症的发生率高达8.1%。2000年真菌败血症的发生率达6.7%。另外从我院20年149例真菌感染的分析来看真菌感染逐年上升。82/4-83/3 88/7-89/6 94/7-95/6 2000.1-2000
2、.12 G(+)HAI 17.0%(8/47)24%(12/50)29.7%(22/74)34.3%(36/105)G(-)HAI 59.6%(28/47)56%(28/50)36.5%(27/74)41.9%(44/105)复数菌 23.4%(11/47)20%(10/50)25.7%(19/74)17.1%(18/105)真菌 0 0 8.1%(6/74)6.7%(7/105)败血症 发病率-HAI 67.1%(47/70)67.6%(50/74)74.8%(74/99)92.9%(105/113)CAI 32.9%(23/70)32.4%(24/74)25.2%(25/99)7.1%(8
3、/113)死亡率-HAI 51.1%(24/47)30.0%(15/50)44.6%(33/74)32.4%(34/105)*CAI 13.0%(3/23)20.8%(5/24)20.0%(5/25)0 注：*34例中27例死亡，7例已处于中末期自动出院 HAI 院内获得性感染 CAI 院外获得性感染 70-79 80-89 90-99 00-01 感染细菌的百分数 90 80 70 60 50 40 30 20 10 G(+)球菌(单数菌)G(+)球菌(复数菌)G(-)杆菌(单数菌)G(-)杆菌(复数菌)真菌 83.3%70%55.3%49%77.7%49.1%22.2%30%40%43.2
4、%48.5%43.4%38.2%16.7%0%0%6.4%7.6%18182828282875750 010102020303040405050606070708080病病例例数数1981-19861981-19861986-19911986-19911991-19961991-19961996-20011996-200120年内149例真菌感染的变化20年内149例真菌感染的变化年份年份Epidemiology of sepsis in the US Martin et al.NEJM(2003)348;1546-1554 0 225,000 150,000 75,000 25,000 5,
5、000 1,000 15,000 79 81 83 85 89 87 91 93 95 97 99 2001*Numbers of Cases of sepsis in the United States,According to the Causative Organism,1979-2000 +*+革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌 真真 菌菌 真菌感染增加的原因：真菌感染增加的原因：1、广谱抗生素广泛应用，或多个抗生素联合应用 2、肿瘤和白血病等经多种化疗药物的联合应用，使白血球下降 3、激素的使用，剂量大时间长 4、脏器移植-骨髓、肾、肝、心肺等，用免疫抑制药 5、基础
6、病-糖尿病、肝硬化 6、AIDS近年来发病率增加 7、真菌检测技术提高 真菌感染的检测方法真菌感染的检测方法:1 分泌物的直接涂片找菌丝分泌物的直接涂片找菌丝 2 血或分泌物或病变组织培养血或分泌物或病变组织培养 3 检测血或脑脊液的抗原和抗体如隐球菌检测血或脑脊液的抗原和抗体如隐球菌 4 检测血的检测血的G试验和试验和GM试验试验 5 取活检作病理切片取活检作病理切片 6 取血或分泌物做取血或分泌物做PCR查特异的查特异的DNA 7 X线片和线片和CT有时能发现一些特异的病变有时能发现一些特异的病变 真菌感染的诊断真菌感染的诊断:要根据病史、体检、要根据病史、体检、X 线片和线片和CT片、片
7、、分泌物涂片找菌丝和培养找真菌病原菌、活检送病理分泌物涂片找菌丝和培养找真菌病原菌、活检送病理 1、病史、病史:除了有感染的症状外还有基础病除了有感染的症状外还有基础病,如白血病化如白血病化疗后粒缺疗后粒缺,糖尿病糖尿病,肝硬化肝硬化,用激素史用激素史,过去有真菌感染史过去有真菌感染史,艾艾滋病滋病,较长时间用广谱抗生素较长时间用广谱抗生素,静脉导管放置时间过长等静脉导管放置时间过长等.2、体检、体检:口腔黏膜有白膜口腔黏膜有白膜,皮下有脓肿皮下有脓肿,肝脾肿大肝脾肿大,两肺有两肺有湿罗音湿罗音,有时心脏出现杂音有时心脏出现杂音.3、X 线片和线片和CT片片:胸片有毛玻璃样改变胸片有毛玻璃样改
8、变,或出现结节或出现结节,空空洞新月征洞新月征,Halo sign.肺部有渗出性病变和胸水肺部有渗出性病变和胸水.4、真菌的检测、真菌的检测:涂片发现菌丝涂片发现菌丝,曲霉菌丝呈锐角曲霉菌丝呈锐角,毛霉菌丝呈直角毛霉菌丝呈直角,青青霉菌丝有隔霉菌丝有隔,肺孢子菌可见滋养体或包囊等肺孢子菌可见滋养体或包囊等 培养培养:血血、分泌物、胸水或穿刺取活检和痰、分泌物、胸水或穿刺取活检和痰,痰容易被痰容易被污染污染,判断要慎重判断要慎重.因为痰培养阳性阳性不能区别是真菌污因为痰培养阳性阳性不能区别是真菌污染、定植和感染染、定植和感染 G G试验和试验和 GMGM试验试验:前者为非特异前者为非特异,后者对
9、曲霉诊断有后者对曲霉诊断有帮助帮助.PCRPCR法法:是通过核酸杂交和扩增手段识别真菌特异的是通过核酸杂交和扩增手段识别真菌特异的DNA,PCRDNA,PCR虽然有较高的敏感性和特异性虽然有较高的敏感性和特异性,但容易被污染但容易被污染,且且缺乏标准化缺乏标准化,其临床价值尚有待进一步研究其临床价值尚有待进一步研究.5 5、病理活检病理活检:可在组织内发现真菌菌丝或包囊可在组织内发现真菌菌丝或包囊,特别是曲特别是曲霉可见曲霉侵犯肺小血管霉可见曲霉侵犯肺小血管,形成出血性肺梗死形成出血性肺梗死 侵袭性真菌感染的诊断标准：侵袭性真菌感染的诊断标准：宿主因素宿主因素 临床特征临床特征 微生物学微生物
10、学 组织病理学组织病理学 确诊确诊 +*+#+临床诊断临床诊断 +-拟诊拟诊 +-注：注：*原发性感染可以无宿主因素。原发性感染可以无宿主因素。#肺组织、胸水、血液肺组织、胸水、血液 真菌培养阳性（肺孢子菌除外）真菌培养阳性（肺孢子菌除外）真菌感染特别是侵袭性真菌感染真菌感染特别是侵袭性真菌感染 死亡率很高死亡率很高,因此对一些高危病人包括免因此对一些高危病人包括免疫缺陷者常进行预防性用药疫缺陷者常进行预防性用药.1、一般预防、一般预防 主要是从保护环境主要是从保护环境,对对HSCT患者病房内不宜养殖花草患者病房内不宜养殖花草,因为因为带土的植物带土的植物,易有霉菌易有霉菌,可通过呼吸道使病人
11、感染可通过呼吸道使病人感染,如附近有建筑工地如附近有建筑工地,开窗开窗时要带口罩时要带口罩,保持室内一定的湿度保持室内一定的湿度.2、预防用药、预防用药:艾滋病患者如艾滋病患者如CD4200/ul后后3个个月月,CD42h 两性霉素两性霉素B胆固醇复合体胆固醇复合体如如Amphotec(ABCC)3-4mg/kg/d,IV 1mg/kg/h 两性霉素两性霉素B脂质体脂质体如如AmBisome(L-AmB)35mg/kg/d IV 1-2h 2、吡咯类、吡咯类 咪唑类咪唑类酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 三唑类三唑类-氟康唑氟康唑 200400mg IV qd 伊曲
12、康唑伊曲康唑 200mg IV bid X2d,随后随后200 IV qd,病病 情好转改为口服液情好转改为口服液200mg 2/d,疗程按病情而定。疗程按病情而定。伏立康唑伏立康唑 6mg/kg IV q12h,维持量维持量3mg/kg IV q12h,病情好转后改为口服病情好转后改为口服200mg q12h。posaconazole-只有口服液和片剂只有口服液和片剂 ravuconazole尚在临床试验阶段。尚在临床试验阶段。3、棘白菌素类、棘白菌素类 Caspofungin70mg IV qd(第一天第一天)，随后，随后50mg IV qd Micafungin 100-150mg IV
13、 q12h(对白念可用对白念可用50 mg IV qd Anidulafungin 200mg IV(第一次第一次)，随后，随后100mg IVqd 以下按各系统真菌感染病例逐一举例：以下按各系统真菌感染病例逐一举例：1、感染性心内膜炎-热带假丝念珠菌 2、败血症-马纳菲青霉菌 3、肺部感染-卡氏肺孢子虫肺炎 病例一：病例一：感染性心内膜炎感染性心内膜炎 （热带假丝念珠菌）张，男性，46岁，山西人，业务员，病例号C668327，于2000年2月26日住入北京协和医院。主诉：主诉：发热5个月 现病史：现病史：患者于99-8-28驾车时出现车祸，当时意识丧失，胸腹部皮肤挤压伤，呈现青紫色，在当地医
14、院诊断胸骨、肋骨骨折，髋关节中心性脱位，颅底骨折，经抢救气管切开用呼吸机辅助，并行胸骨钢丝内固定，及右髋关节牵行。用过头孢曲松（菌必治）10多天，患者神志清可吸出大量白色粘痰拔除气管插管。99-9-24开始感腹痛无腹泻，伴发热T39，体温持续升高，无咳嗽，出现巩膜黄疸，尿色深如茶，胸片双下肺点状和斑片状阴影。因腹痛黄疸临床考虑胆囊炎，用头孢哌酮（先锋必素）5天，体温更高，疑药物热。之后每隔3-4天发热一次,间歇期逐渐缩短,痰培养有绿脓杆菌、葡萄球菌和酵母菌。先后用过左旋氧氟沙星、头孢曲松（来立信、菌必治）、万古和亚胺培南（泰能）等，效果不明显。另外由于骨折固定较长期的卧床不活动。2000-2-
15、4，出现排尿疼痛，并向后背放射，伴寒战高热，改用特治星加丁胺卡那，同时患者开始有反复胸痛、咳嗽，痰带血丝，又改用哌拉西林加琥珀酸氢考，亚胺培南及马斯平共7天，静脉滴注抗生素未用保留导管。2000-2-15，血培养为酵母菌。因治疗效果不好于2000-2-25转来我院住院。发病以来纳差，5个月消瘦25Kg。过去史：过去史：无肝炎史，无性病史，吸烟20支/日30年，嗜酒3两/日10年，已婚有二女，妻子有肺结核，母亲因乳癌病故，父健在。体检：体检：体胖，发痛正常，皮肤无黄疸，无出血点或淤斑，无肝掌及蜘蛛痣，浅表淋巴结不大，心脏在主动脉第二区可闻及-级吹风样收缩期杂音，心率96/分，双下肺呼吸音低，有散
16、在湿罗音，腹软肝未及，脾在肋下3cm。实验室检查：实验室检查：血常规：Hb:11.9,WBC 12.3109,N 75.6%,PLT 11.3 万;ESR 56-106mmH2O。生 化：ALT:65,A/G 3.2,TBIL 1.3mg%,DBIL 0.8mg%,ALP 353,BUN 11mg%,Cr 0.7mg%,GLU 132mg%胸部X光：两肺有多个斑片阴影和蜂窝状病变。腹部B超：脾大，右肾囊肿。痰培养：多次为热带假丝念珠菌。住院后因心脏有杂音乃急作超声心动图：发现三尖瓣上有多个大的赘生物，肺动脉高压，诊断明确为IE，病原菌可能为热带假丝念珠菌。2000-2-28开始用两性霉素B和氟康唑联合治疗。血培养：血培养：2000-2-29报告，有热带假丝念珠菌。肺部的病变是由赘生物脱落在肺动脉内形成肺栓塞，然后发生继发感染，肺组织呈蜂窝状样病变。热带假丝念珠菌的菌血症的来源，是否由导管引起但患者未用静脉导管，因此可能是由于长期较大量的应用广谱抗生素造成肠道G+、G-和厌氧菌的杀灭，真菌繁殖导致真菌菌血症，在血流缓慢流过三尖瓣时，真菌停留在瓣膜上造成的可能性最大。住院后用两性霉素B和氟
