1、（1）仿制药研究与评价的总体思路（2）仿制药制备工艺研究与工艺验证的技术要求 及评价要点（3）仿制药质量研究及质量标准建立的技术要求 与评价要点。（4）仿制药杂质的方法学研究与评价 请大家将手机调至“振 动”档！谢谢您的配合！简短自我介绍 毕业后至今 在上海市药品检验所化学室工作 经历了“1998年2002年的强仿期”和 “20032006仿制药疯狂期”2003年8月 2004年2月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相 当于我国的中检所化药室）进修 2008年11月 2009年1月 借调至中检所起草2010年版药典溶出度试验 指导原则（新增）日常致力于的事业 发表了30多篇方法类、思路类
2、文章。(1)如何建立HPLC(TLC)法建立有关物质测定方法；(2)溶出度研究系列文章 今年伊始、在国内最为知名的药学网站丁 香园“药物分析版”上创立“溶出度研究”子版，由 本人主持。每日回复来自全国业内人士的来电来信皆在半 小时以上。本人工作感悟 本人收集国家新药审评中心发补资料予以研读。一定要详尽、反复地阅读国家新药审评中心颁布的 各类指导原则。每日必浏览国家药监局、国家新药审评中心、中检 所、药典会网站。注意文献查询。药典、维普数据库、PDR书。许多原研药专利过期后，均可在日文网站上查询到 相当深入的内容，值得借鉴、可以一试！本人工作感悟 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地
3、 去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水 到渠成、瓜熟蒂落！思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守 旧。讲述研究生期间，聆听学校大师级老师谆谆教诲的感 悟！一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息，培 养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题，越是遇 到问题、将其解决，就越能不断提高与进步。药品作为高科技产品的体现“药品作为高科技产品”的体现主要是在固体制 剂上，其他主流剂型的研制、开发与生产均较固 体制剂简单；且由于液体制剂的局限性，导致目 前国际上的药品发展趋势愈发集中于固体制剂。评价仿制药与原研药质量一致并生物等效是提 高仿制药质量的关键！我国是原料药的“
4、生产大国”、原料药生产给自然生态环境带来的影响以及其自身 局限性，体现了我国制药工业的“悲哀”只有制剂才能被称作为“药”，原料药是不被列入 “药品”的、它甚至可以与化工原料“合并同类”！将原料药制成（固体）制剂、并工业化大生产的过 程则是一个极为复杂、系统、高科技的过程；制剂的 优劣是用人体生物利用度(BA)的高低来评价的。却是制剂上的“蕞尔小国”成为原料药出口大国是十分悲哀的事 情！一个“小小的药片（制剂）”让众多的 国外企业获利颇丰、“白花花的银子”流出国门！（爱国情怀、进口药增幅迅猛！）目前国内制剂现状 我国国产固体制剂有高达十几万个批准文号；其中 绝大部分产品均是仿制品，同类产品有几十
5、家、上百 家生产的已不足为奇、比比皆是。生物药剂学分类系统中的二四类产品，有相当一 部分药品的临床效果与进口原研品均存在一定的或较大 的差距，即生物利用度较低。所以、该学习班十分具有意义！本人赴东瀛国家药检所求学归来后的感悟 深入学习了该国开展的薬品品質再評価工 程和“为新药/仿制药研发设立的高技术门槛”之 理念，颇值得我国借鉴与效仿。充分意识到溶出度检测技术重要性，深谙了溶 出度作为固体制剂的“灵魂”，从药品最初研发到 最终临床使用整条脉络中所起到的“龙脉”作用！对质量标准中各项指标的深入剖析 含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程 仅是将一物件使成 均匀状后按照一定规格制作而
6、已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利 用度”的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析 有关物质与毒副作用的关系 能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重 了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便 有12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确 的、毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！溶出度技术才是 随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认 识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不 仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已 成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不 失严谨的
7、实验室检测方法。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”该手段更是成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内 在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成 为固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种“映射”与“载体”。同时，对于关系到有可能影响到药物生物特性的 各类变更评价也至关重要。亦可在评估不同来源的 同一制剂内在品质差异性方面发挥重要作用。该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！体内生物利用度的差异 体外溶出曲线的不同 疗 效 的 优 劣 制 剂 的 优 劣 关键、核心 通过讲述厨房、碗筷和馒头的关系来阐述 (1)“GM
8、P”很大程度上讲，是对硬件的要求，与“溶出度试 验关系不大！(2)“溶出”是专业知识、专业技术的比拼，是属于纯“软件”范畴的。“GMP”是属于纯“硬件”范畴的！(3)“后GMP时代”我们做些什么？(4)“认证”就是发达国家套在非发达国家身上的枷 锁！仿制药研发思路与理念 1、查询文献，原研产品所有的相关信息。选择品种要慎重：列举盐酸米诺环素和硫普罗宁注射液。2、获取不同时间段市场上流通的多批号原研制剂 3、测定多批号原研制剂的多条溶出曲线、有关物质及含 量，确定波动范围；同时，取原研制剂，自行进行“影响因素试验、加速试验 和长期稳定性试验”，以观测原研制剂内在品质的变化，达 到进一步剖析与肢解
9、原研制剂的目的，即换一角度对原研制 剂进行深刻理解！仿制药研发思路与理念 4、设计多处方、优化处方，尽可能地使体外多条溶出曲线 与原研制剂产品一致，并注意生产规模。5、随即抽取工艺放大后的样品与原研制剂产品一并进行生 物等效性试验。6、如失败，寻找体外溶出度差异，是肯定可以找到（如找 不到，讲述美国药典之所以罗列七个方法的原因所在与河南 天方药业的实例）。7、在该具有差异的体外溶出度条件下，再次予以深入研 发，直至该差异消除，同时验证其他条件下溶出曲线的一致 性，皆为良好时、再次进行BE试验。由于制剂技术为药品的核心技术，在原研药厂高 度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入 与突破便显得
10、尤为重要。要想了解原研制剂内在品 质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技，就需要采 用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手 段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个 正确的方向去研制、去攻关；溶出度试验便是目前 达到该目标的一种最为有效、最为重要的“武器”！溶出度检测技术在仿制药研发中的重要意义 溶出度检测技术在仿制药研发中的重要意义？如何提高BE试验成功率？(1)体外（多条溶出曲线）一致、体内多数情况一致。(2)体外不一致、体内多数情况下不一致。(3)BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当。(4)BE试验失败、体内不一致，肯定会在体外某个溶 出度试验条
11、件下找到两者间显著性差异的情况。使用该药品的患 者是特定人群吗?溶 出 度 试 验 是 普通受 试者 是 体 内 研 究 是 在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否 针对性受试者 否 在中性介质条件下 溶出曲线一致吗？否 胃酸缺乏受试者 如何科学有效地建立起两者相关性？如何确定溶出度试验条件、参数？如何提高生物等效性试验的成功率？对溶出度的研 究，又再一次 体现了日本人“师夷长技以 制夷”特点！关键是 介绍发达国家先进作法 日本 日本橙皮书：参比制剂生产厂家、溶出度试验参 数、四条标准溶出曲线、该制剂质量标准中溶出度 试验与测定方法、该原料药的物理化学性质（主要 有解离常数、在四种溶出介质
12、中的溶解度以及在水 中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性 等）。卡马西平片四条溶出曲线 桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和 30分钟时分别取样测定，限度分别为不得 过60%和不得少于70%。我国药典桨板法、150转、0.1mol/L 盐酸1000ml、60min、65 尼群地平片四条溶出曲线 桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15 的吐温-80），45分钟，限度均为70%中国药典：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸 溶液乙醇(70:30)900ml，60分钟，60%。奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线 pH4.06.0间的 研究国内几乎无人 去做！国产肠溶衣 缺陷所在。茶
13、碱 缓 释 片 桨板法、50转、在四种介质中 硝苯地平缓释片 介绍发达国家先进作法 美国 美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效 部为更好地促进制药企业的研发和科学客观地评价仿制药 品的内在质量，于2004年1月起，亦推出了“固体制剂溶出 曲线数据库”，登载在该部门的官方网站上，其网址为 http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/Drug Name Dosage Form USP Apparatus Speed(RPMs)Medium Volume (mL)Recommended Sampling Times (mi
14、nutes)Date Updated Acarbose Tablet II(Paddle)75 Water(deaerated)900 10,20,30 and 45 01/12/2004 由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达 固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较 的科学评价愈发重要。目前，由于美国和日本等国的官方机构均已认定 采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法(2)”比较溶出行为的相似性。亦可根据实际情况增加其他方法（如研发时）。溶出曲线描绘的具体实施步骤(1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.56.5、6.87.5和水；(2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值
15、分别为1.0或1.2、3.05.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.04.5、6.8和水；(4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；【缓控释制剂】pH值分别为1.0或1.2、3.05.0、6.87.5和水。溶出曲线描绘具体实施步骤 溶出介质的选择 【普通制剂】装置的选择 桨板法/50转或转篮法100转起板，酌情增加转速。表面活性剂加入浓度 浓度研究应从0.01(w/v)起点、按照1、2、5级别 逐步增加，不建议采用3.0%以上的浓度；溶出曲线描绘具体实施步骤 溶出曲线的测定（用于剖析原研制剂时）测定时间点的设定 普通制剂为5、10、15、
16、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止。缓释制剂为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时 结束时间点的设定 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值 介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。连续两点的溶出率达90%(缓释制剂或85%)以上、且相差在5%以内则可提前结束。1+i=1(R t Tt)2 计 算 公 式 Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。n对于计算结果的贡献尤甚！=50log 100 n n f 2 溶出曲线的比较 计算时间点的确定 计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间 点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果 有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率85%（调释制 剂80%以上）以上的时间点应不多于一个。建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出 率间隔相近的45个（如为缓控释制剂可为46个）时间点 进行计算。溶出曲线的比较 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定 第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时
