1、自身受体与异身受体 定义：自身受体：递质直接激动位于本神经末梢突触前膜的受体，对本递质释放产生负或正反馈调节作用。异身受体：递质激动突触前膜受体，调节其他递质的释放。六、六、拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugs 分类：分类：直接拟胆碱药直接拟胆碱药作用于受体作用于受体 间接拟胆碱药间接拟胆碱药抑制抑制AchE 一一.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂（一一）乙酰胆碱：）乙酰胆碱：To（二二）完全拟胆碱药）完全拟胆碱药:To（三）（三）M受体激动剂受体激动剂:To 二二 胆碱酯酶抑制药：胆碱酯酶抑制药：To（一）可逆性（一）可逆性胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药（二）难逆性（二）难逆性胆碱酯
2、酶抑制药胆碱酯酶抑制药 To sum 1.乙酰胆碱乙酰胆碱 Acetylcholine（CH3）3N+CH2CH2OCOCH3 季铵，难吸收，不能透过血脑屏障，极季铵，难吸收，不能透过血脑屏障，极易水解，作用极短，只作工具药，作用易水解，作用极短，只作工具药，作用于全部胆碱受体。于全部胆碱受体。假若全身假若全身M和和N受体兴奋会出现受体兴奋会出现M样作用样作用和和N样作用，外周给药不易引起中枢作用样作用，外周给药不易引起中枢作用 M样作用样作用（M样症状）样症状）1/瞳孔瞳孔 缩小、睫状肌收缩缩小、睫状肌收缩（缩瞳、眼痛、（缩瞳、眼痛、视力模糊）视力模糊）2./腺体腺体 泪腺、汗腺、唾液腺泪腺
3、、汗腺、唾液腺 （流泪、流（流泪、流涎、盗汗）涎、盗汗）3/平滑肌平滑肌 胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌 括约肌括约肌 （恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、（恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿）肺水肿）4/心血管心血管 心脏心脏 血管扩张血管扩张（心率（心率 、血压、血压 、心音心音 ）N样作用样作用（N样症状）样症状）1./N1受体兴奋（全部神经节兴奋）受体兴奋（全部神经节兴奋）心血管轻度兴奋（交感及肾上腺髓质占优势）心血管轻度兴奋（交感及肾上腺髓质占优势）M样作用的样作用的13（心率（心率 、血压、血压 M样症状的样症状的13）2./N2受体兴奋受体兴奋 骨
4、骼肌收缩骨骼肌收缩 （肌震颤、麻痹）（肌震颤、麻痹）Ach 仅作为工具药使用，临床无应用价值仅作为工具药使用，临床无应用价值 Back 2.卡巴胆碱（卡巴胆碱（Carbachol）仅用于青光眼（仅用于青光眼（glaucoma）,0.51.5%滴滴眼液眼液。3.乙酰甲胆碱：适用于口腔粘膜干燥症乙酰甲胆碱：适用于口腔粘膜干燥症 4.氨甲酰甲胆碱：适用于术后腹气胀氨甲酰甲胆碱：适用于术后腹气胀 作用：类似于作用：类似于Ach，作用于全部，作用于全部M和和N受体。受体。特点：不易被特点：不易被AchE水解，作用持久，口服有水解，作用持久，口服有效但不良反应多。效但不良反应多。禁用于：支气管哮喘、冠脉缺
5、血、溃疡等禁用于：支气管哮喘、冠脉缺血、溃疡等 back （二）（二）M受体激动剂受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱（Pilocarpine,匹鲁卡品）匹鲁卡品）为叔胺化合物，易吸收，作用于全部为叔胺化合物，易吸收，作用于全部M受体，受体，药理作用：药理作用：对眼和腺体的作用最为明显。对眼和腺体的作用最为明显。1.眼睛作用眼睛作用 1）缩瞳（缩瞳（miosis）虹膜虹膜M受体（动眼神经支配）受体（动眼神经支配）环状肌收缩环状肌收缩缩瞳。缩瞳。To 2）降低眼压降低眼压 房水回流：睫状体上皮及毛细血管渗出房水回流：睫状体上皮及毛细血管渗出后房后房瞳孔瞳孔前房前房角间隙角间隙滤帘滤帘巩膜静脉窦巩膜静
6、脉窦静脉静脉 青光眼青光眼glaucoma 房水回流障碍房水回流障碍眼压眼压 Pilocarpine 缩瞳缩瞳虹膜根部变薄虹膜根部变薄前房前房角间隙角间隙扩大扩大滤帘、静脉窦扩张滤帘、静脉窦扩张房水回流房水回流 眼压眼压 3）调节痉挛）调节痉挛 Pilocarpine睫状肌环状肌纤维睫状肌环状肌纤维M受体受体肌收缩肌收缩悬韧带放松悬韧带放松晶状体变凸晶状体变凸屈光度增大屈光度增大只能看近物。只能看近物。即：睫状肌痉挛调节于近视状态即：睫状肌痉挛调节于近视状态 To 2.对腺体作用：对腺体作用：激动腺体激动腺体M受体使分泌增加，对汗腺受体使分泌增加，对汗腺唾液腺影响最明显。唾液腺影响最明显。临床
7、应用临床应用 1）青光眼青光眼 12 溶液溶液 或或 油膏（油膏（20分分起效起效75分高峰维持分高峰维持48小时）。小时）。开角青光眼型：慢性单纯性青光眼，因小开角青光眼型：慢性单纯性青光眼，因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍防水循环。防水循环。闭角型青光眼：急性或慢性充血性青光眼，闭角型青光眼：急性或慢性充血性青光眼，前房角间隙狭窄，妨碍房水回流。匹鲁卡前房角间隙狭窄，妨碍房水回流。匹鲁卡品疗效较好品疗效较好 2）虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 与与散瞳药交替使用散瞳药交替使用，以散瞳为主（松弛休息），防止虹膜与晶以散瞳为主（松弛休息），防止虹膜与晶状体
8、粘连。状体粘连。3）缩瞳：）缩瞳：抵销阿托品散瞳不良后果。抵销阿托品散瞳不良后果。4）口腔粘膜干燥症）口腔粘膜干燥症 3.注意：压迫内眦，防止从鼻泪管吸收注意：压迫内眦，防止从鼻泪管吸收M样症状样症状 Back 二二 抗抗胆碱酯酶药胆碱酯酶药（Anti cholinesterase drugs）胆碱酯酶的分类：胆碱酯酶的分类：真性胆碱脂酶：乙酰胆碱脂酶，主要存在真性胆碱脂酶：乙酰胆碱脂酶，主要存在于神经肌肉接头，胆碱能神经元和红细胞于神经肌肉接头，胆碱能神经元和红细胞内。内。假性胆碱脂酶：存在于皮肤、脑、血浆、假性胆碱脂酶：存在于皮肤、脑、血浆、肝、胃肠道平滑肌等，可水解其它胆碱，肝、胃肠道平
9、滑肌等，可水解其它胆碱，如琥珀酰胆碱如琥珀酰胆碱 AchEAchE和AchAch的水解过程 1.AchE 1.AchE （四聚体构成），每一亚单位（四聚体构成），每一亚单位MW8MW8万，万，有两个结合位点：有两个结合位点：阴离子部位（谷氨酸残基）与阳离子静电吸引；阴离子部位（谷氨酸残基）与阳离子静电吸引；酯解部位碱基酯解部位碱基N N（组氨酸残基）与酸性（组氨酸残基）与酸性OHOH（丝氨（丝氨酸残基）共价酸残基）共价H H，增加了丝氨酸，增加了丝氨酸OHOH的亲核性，易的亲核性，易与与AchEAchE的羰基的羰基C C结合。结合。pp54pp54 2.AchE2.AchE水解水解AchAch
10、的过程的过程 结合：结合：Ach+AchE Ach+AchE 复合物复合物 酯解：胆碱乙酰化酯解：胆碱乙酰化AchEAchE 水解：胆碱乙酸水解：胆碱乙酸AchEAchE（2 23 3微秒）微秒）（一）（一）可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂 1.新斯的明（新斯的明（Neostigmine）作用原理作用原理：与与Ach竞争和竞争和AChE的结合，从而的结合，从而抑制胆碱脂酶活性，使抑制胆碱脂酶活性，使Ach水解减少，蓄积在水解减少，蓄积在突触间隙；直接兴奋骨骼肌运动终板上的突触间隙；直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2受受体；促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。体；促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。特点
11、：特点：1）季铵类，口服不易吸收（为皮下注射量的季铵类，口服不易吸收（为皮下注射量的10倍），不易透过倍），不易透过BBB和角膜。和角膜。2）对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌作用）对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌作用较弱。较弱。3）对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强。）对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强。4）对骨骼肌最强对骨骼肌最强 1/临床应用临床应用 （1）重症肌无力）重症肌无力（Myasthenia gravis,自身免疫自身免疫 性神经肌肉传递功能障碍，发病率性神经肌肉传递功能障碍，发病率0.05%,N2受受体抗体，终板体抗体，终板N2受体数减少受体数减少7090），），15min起效，维持起效，
12、维持24h。过量引起过量引起“胆碱能危象胆碱能危象”：出现：出现M样样N样症状，样症状，肌无力加重。肌无力加重。主张加用抗体抑制剂主张加用抗体抑制剂(prednisolone)或免疫抑制剂或免疫抑制剂(硫唑嘌呤，硫唑嘌呤，Azathioprine)进行治疗。进行治疗。（2）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。（3）对抗阿托品中毒的外周症状。对抗阿托品中毒的外周症状。（4）非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救 不良反应：不良反应：使用治疗量，副作用比较小，过量产生胃肠道反使用治疗量，副作用比较小，过量产生胃肠道反应，肌肉颤
13、动等。机械性肠梗阻、尿路阻塞和支应，肌肉颤动等。机械性肠梗阻、尿路阻塞和支气管哮喘患者禁用气管哮喘患者禁用 2.毒扁豆碱毒扁豆碱 Physostigmine（eserin依色林）依色林）药理作用：类似于新斯的明，但可透过血脑屏药理作用：类似于新斯的明，但可透过血脑屏障，因此对中枢作用明显，小剂量兴奋、大剂障，因此对中枢作用明显，小剂量兴奋、大剂量抑制，中毒时导致呼吸麻痹量抑制，中毒时导致呼吸麻痹 特点：特点：1.易于透过角膜，主要用于青光眼（易于透过角膜，主要用于青光眼（0.25%）,作用强于作用强于pilocarpine，持久，持久,但有刺激性。但有刺激性。2.吸收后有吸收后有M样和样和N样
14、作用，注意点眼后压迫样作用，注意点眼后压迫内眦。内眦。（二）（二）难逆性胆碱脂酶抑制药难逆性胆碱脂酶抑制药 有机磷酸酯类中毒及解救有机磷酸酯类中毒及解救 一一.有机磷酸酯类的中毒：有机磷酸酯类的中毒：农用杀虫剂：农用杀虫剂：E1059、敌百虫、敌敌畏、乐果、敌百虫、敌敌畏、乐果 化学毒气：沙林、塔朋、索曼化学毒气：沙林、塔朋、索曼 有机溶剂：有机溶剂：增塑剂增塑剂 中毒原理中毒原理：过程与可逆性胆碱酯酶抑制剂类似，但最后生过程与可逆性胆碱酯酶抑制剂类似，但最后生 成的磷酰化成的磷酰化-AchE难水解，难水解，一定时间后（一定时间后（4h 左右）酶发生老化（一个烷氧基断裂生成单烷左右）酶发生老化
15、（一个烷氧基断裂生成单烷 基磷酰化基磷酰化AChE）永远失去活性，新酶生成要）永远失去活性，新酶生成要 1530天天（三）（三）中毒症状中毒症状 急性中毒：急性中毒：1.轻度：轻度：M样症状样症状 2.中度：中度：M+N样症状样症状 3.重度：重度：MNCNS症状症状 先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐）先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐）抑抑制（昏迷、呼吸中枢和血管运动中枢衰竭）制（昏迷、呼吸中枢和血管运动中枢衰竭）死亡死亡 慢性中毒：慢性中毒：血中血中AChE减少，神经衰弱综合征、多汗、腹减少，神经衰弱综合征、多汗、腹胀等。胀等。二二.有机磷中毒的解救有机磷中毒的解救（一）（一）解救原则：解救原则
16、：1、清除毒物（脱离现场，肥皂水清洗皮肤，、清除毒物（脱离现场，肥皂水清洗皮肤，1盐水洗胃，硫酸镁导泻）盐水洗胃，硫酸镁导泻）2、支持疗法（吸氧，输液，维持血压）支持疗法（吸氧，输液，维持血压）3、M胆碱受体阻断药对症治疗：胆碱受体阻断药对症治疗：Atropine（早用，足量，反复，维持轻度阿托品化：（早用，足量，反复，维持轻度阿托品化：颜面潮红、瞳孔稍大、心率稍快）消除全部颜面潮红、瞳孔稍大、心率稍快）消除全部M样症状样症状，N1症状和症状和CNS症状症状 4、解磷定恢复、解磷定恢复AchE活性，立刻消除活性，立刻消除N样症样症状状 二）胆碱酯酶复活药二）胆碱酯酶复活药(cholinesterase reactivitor)：碘解磷定（派姆碘解磷定（派姆PAM）1.药理作用药理作用 肟基肟基：NOH 的羟基比的羟基比AchE丝氨酸的丝氨酸的OH亲亲核性更强，与磷酰基的磷形成共价键核性更强，与磷酰基的磷形成共价键磷磷 酰化解磷定酰化解磷定从尿排除从尿排除 AchE活性恢复。活性恢复。早期应用可以直接与有机磷结合保护早期应用可以直接与有机磷结合保护AchE。2.临床应用临床应用 静脉注射
