1、儿童获得性凝血障碍的诊治儿童获得性凝血障碍的诊治 山东大学山东大学.齐鲁医院齐鲁医院 鞠秀丽鞠秀丽 一、概一、概 述述 获得性凝血障碍在儿科急性疾病中相对少见获得性凝血障碍在儿科急性疾病中相对少见，但是，但是常常常常发生在危急状态，且与原发病的病理发生在危急状态，且与原发病的病理状态有关状态有关，可由多，可由多种疾病引起，感染、种疾病引起，感染、失血、各种创伤、及失血、各种创伤、及肝功能肝功能衰竭是衰竭是最常见的原因。最常见的原因。内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 表面接触 X 纤溶过程纤溶过程 纤溶酶原 纤溶酶 XIIa 激肽释放酶 纤维蛋白 纤维蛋白单体 可溶性纤
2、维蛋白 FDP 稳定性纤维蛋白 Ca2+Ca2+激肽释放酶 激肽释放酶原 XIIa XI XIa IX IXa VIII Ca2+PF3 XII 组织损伤 释放 VII Ca2+组织因子（III）凝血酶原 凝血酶 Xa V Ca2+PF3 凝血酶原激活物 凝血与纤溶系统 原 抗凝系统抗凝系统 完整的血管壁、正常的血流速度完整的血管壁、正常的血流速度 纤维蛋白形成保持在较低活性纤维蛋白形成保持在较低活性 单核巨噬细胞（肝脏、脾脏）对血液循环中活化单核巨噬细胞（肝脏、脾脏）对血液循环中活化的凝血因子的灭活的凝血因子的灭活 血液中的抗凝因素：血液中的抗凝因素：TFPITFPI 、ATAT-IIIII
3、I、HaparinHaparin、蛋白、蛋白C C 抗凝机制抗凝机制 凝血与抗凝血系统保持相对平衡凝血与抗凝血系统保持相对平衡 血血 液液 不凝不凝 凝固凝固（血栓性疾病）（血栓性疾病）不凝不凝（血友病）（血友病）循环循环 血管内血管内 血管外血管外 止血止血 （正常）（正常）（异常）（异常）多发性微血栓多发性微血栓 DIC 出出 血血 消耗性凝血障碍消耗性凝血障碍 凝固凝固 二、获得性凝血障碍的病因二、获得性凝血障碍的病因 感染感染 创伤和大量输液创伤和大量输液 VitKVitK缺乏缺乏 肝病肝病 噬血细胞综合征噬血细胞综合征 肿瘤性疾病肿瘤性疾病 获得性的血小板疾病获得性的血小板疾病 血管
4、壁异常血管壁异常 获得性抑制物获得性抑制物 体外循环体外循环 医源性因素医源性因素 感感 染染 感染是儿科疾病导致凝血障碍的重要原因。感染感染 血管内皮损血管内皮损伤伤 组织因子、组织因子、ETET-1 1释释放入血放入血 凝血凝血 内毒素内毒素 维生素维生素K K缺乏缺乏 正常儿童并不多见，慢性营养不良，特别是口服广谱抗生素正常儿童并不多见，慢性营养不良，特别是口服广谱抗生素的儿童仍可能发生的儿童仍可能发生VitKVitK缺乏；缺乏；也见于胆汁淤积性肝病、胰腺异常、吸收障碍综合征、恶性也见于胆汁淤积性肝病、胰腺异常、吸收障碍综合征、恶性疾病和长期应用抗生素者。疾病和长期应用抗生素者。主要表现
5、是出血主要表现是出血，婴儿期常伴，婴儿期常伴颅内颅内出血出血，甚至以颅内出血为首发表现。，甚至以颅内出血为首发表现。早期早期PTPT延长，随后延长，随后APTTAPTT也延长。也延长。Van Winckel M,et al.Eur J Pediatr,2009.Alperin JB.JAMA,1987.肝肝 病病 肝脏是合成凝血因子的主要部位，肝脏疾病肝脏是合成凝血因子的主要部位，肝脏疾病可导致多种凝血因子可导致多种凝血因子(、及纤维蛋白原及纤维蛋白原)合成障碍及可能的合成障碍及可能的VitKVitK缺乏，故可引起致命缺乏，故可引起致命性出血。性出血。肝功能衰竭导致的凝血异常应进行肝功能衰竭导
6、致的凝血异常应进行凝血因子凝血因子的替代治疗，同时常规给予的替代治疗，同时常规给予VitKVitK的治疗的治疗。肝脏疾病还可能影响活化凝血因子的清除会肝脏疾病还可能影响活化凝血因子的清除会进一步导致凝血障碍。进一步导致凝血障碍。噬血细胞综合征噬血细胞综合征 噬血细胞综合征是由多种病因引起的一种过度炎症反应综合噬血细胞综合征是由多种病因引起的一种过度炎症反应综合征。该病病情进展迅速，病死率高。其中凝血功能障碍与该征。该病病情进展迅速，病死率高。其中凝血功能障碍与该病的高病死率密切相关。病的高病死率密切相关。噬血细胞综合征噬血细胞综合征 血小板减少血小板减少 凝血功能障碍凝血功能障碍 出血倾向出血
7、倾向 肝功能异常肝功能异常 合成凝血因子能力合成凝血因子能力下降下降,清除能力下降清除能力下降 低凝或高凝低凝或高凝状态状态 获得性的血小板疾病获得性的血小板疾病 抗血小板药物抗血小板药物：如阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷以及：如阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷以及GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa抑制剂等；抑制剂等；尿毒症尿毒症引起的血小板功能缺陷：透析或去氨加压素可改引起的血小板功能缺陷：透析或去氨加压素可改善；善；体外循环体外循环：可导致血小板减少、血小板破裂、血小板功：可导致血小板减少、血小板破裂、血小板功能异常；能异常；骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病：常导致血小板功能异常。：常导致血小
8、板功能异常。Thachil J,et al.Blood Rev,2009.Linden MD.J Thromb Thrombolysis,2003.获得性抑制物获得性抑制物 凝血因子抑制物常发生在凝血因子抑制物常发生在血友病血友病，或其他接受了凝血因子，或其他接受了凝血因子治疗的患儿。治疗的患儿。一些一些自身免疫性疾病和肿瘤患儿自身免疫性疾病和肿瘤患儿也可存在获得性抑制物，也可存在获得性抑制物，例如，在例如，在WilmsWilms瘤病人中的抗瘤病人中的抗vwFvwF抗体、抗体、SLESLE病人中的前凝病人中的前凝血酶抑制物、自身免疫性疾病中的血酶抑制物、自身免疫性疾病中的VIIIVIII因子抑
9、制物等。因子抑制物等。感染后、体外循环或外科大手术后感染后、体外循环或外科大手术后均可出现凝血因子抑制均可出现凝血因子抑制物。物。若病人出现不能解释的出血，而又排除若病人出现不能解释的出血，而又排除DICDIC或其他可以明或其他可以明确的病因，要考虑到该病。确的病因，要考虑到该病。医源性因素医源性因素 药物：多种解热镇痛药，某些生物及酶制剂、纤溶抑制剂、药物：多种解热镇痛药，某些生物及酶制剂、纤溶抑制剂、糖皮质激素和少数抗生素等。糖皮质激素和少数抗生素等。大型手术、体外循环及其他医疗操作（大型手术、体外循环及其他医疗操作（PICCPICC、介入治疗等）、介入治疗等）肿瘤治疗：肿瘤的溶解和破坏；
10、骨髓抑制；继发感染；长肿瘤治疗：肿瘤的溶解和破坏；骨髓抑制；继发感染；长期卧床期卧床 。医疗过程中的意外，如：溶血性输血反应；医疗过程中的意外，如：溶血性输血反应；革兰阴性菌等革兰阴性菌等污染性输入；某些中药及在大量非等渗性液体输注所致的污染性输入；某些中药及在大量非等渗性液体输注所致的严重溶血反应等。严重溶血反应等。以以DICDIC为例，根据为例，根据6 6组报道平均发生率组报道平均发生率 (Williams Hematology(Williams Hematology-6th Edition6th Edition，Table 126Table 126-2)2)1.1.出血表现：出血表现：7
11、7.3%77.3%2.2.肾损害：肾损害：46.4%46.4%3.3.呼吸道表现：呼吸道表现：42.2%42.2%4.4.肝损害：肝损害：39.5%39.5%5.5.休克：休克：34.5%34.5%6.CNS6.CNS表现：表现：22.8%22.8%7.7.血栓栓塞：血栓栓塞：22.2%22.2%8.8.肢端苍白：肢端苍白：6.8%6.8%9.9.其它其它 三、凝血障碍的临床表现三、凝血障碍的临床表现 四、凝血障碍的实验室检查四、凝血障碍的实验室检查 血小板计数血小板计数 凝血因子相关的检查凝血因子相关的检查 纤溶指标纤溶指标 自然抗凝物质自然抗凝物质 凝血分子标志物凝血分子标志物 血栓弹力图
12、血栓弹力图 血小板计数血小板计数 血小板计数：血小板计数的减少或进行性下降是血小板计数：血小板计数的减少或进行性下降是DICDIC的敏感指标，但是的敏感指标，但是缺乏特异性缺乏特异性。约约98%98%的的DICDIC患者存患者存在血小板减少，需动态观察是否进行性下降。在血小板减少，需动态观察是否进行性下降。凝血因子消耗的检查凝血因子消耗的检查 凝血时间（凝血时间（CTCT）：DIC早期5min，晚期多延长 凝血酶原时间（凝血酶原时间（PTPT）：延长3秒以上。凝血酶时间（凝血酶时间（TTTT）：延长3秒以上。活化部分凝血酶时间（活化部分凝血酶时间（APTTAPTT）：延长10秒以上。PT和AP
13、TT正常不能排除凝血系统活化，需反复检测。纤维蛋白原纤维蛋白原(Fg)(Fg)：含量减低1.5g/L，高凝期可增高，4.0g/L。纤溶指标纤溶指标 血血FDPFDP测定测定：FDP含量升高 3P3P试验试验(血浆鱼精蛋白副凝试验血浆鱼精蛋白副凝试验 )：反映FDP，尤其是碎片X存在，阳性率较高，操作简单。阳性见于DIC早、中期。阴性见于正常人，DIC晚期及原发性纤溶。血血D D-D D二聚体二聚体：为交联纤维蛋白特异性降解产物分子标志之一，DIC时阳性率93%，原发性纤溶阴性。纤溶酶原（纤溶酶原（PLGPLG）：含量及活性减低。自然抗凝物质自然抗凝物质 40%-60%的危重患者和90%的DIC
14、患者中可检测出抗凝血酶抗凝血酶和蛋白酶和蛋白酶C C下降下降。抗凝血酶是主要的凝血酶抑制剂，并且在持续的凝血酶产生过程中不断消耗，其水平可以作为判断脓毒血症和DIC患者预后的有力依据。蛋白C同样能反映DIC的预后。辅助检查辅助检查-其它分子标志物其它分子标志物 反映血管内皮细胞损伤的标志物：反映血管内皮细胞损伤的标志物：ETET-1 1：内皮素：内皮素-1 1，为最强的缩血管物质，也是重要的，为最强的缩血管物质，也是重要的促凝，抗纤溶因子。促凝，抗纤溶因子。凝血酶调节蛋白（凝血酶调节蛋白（TMTM）：为血管内皮细胞表面的一种）：为血管内皮细胞表面的一种凝血酶受体，与凝血酶结合，促使凝血酶受体，
15、与凝血酶结合，促使PCPC激活而调控血液激活而调控血液凝固，内皮细胞受损后凝固，内皮细胞受损后TMTM释放入血，为内皮细胞受损释放入血，为内皮细胞受损的特异性分子标记物。的特异性分子标记物。辅助检查辅助检查-其它分子标志物其它分子标志物 反映血小板激活的标志物：反映血小板激活的标志物：血小板活化是血小板活化是DICDIC重要的始动机制，血小板被激活后可释重要的始动机制，血小板被激活后可释放多种代谢产物，主要包括放多种代谢产物，主要包括B B-TGTG，PFPF-4 4，GMPGMP-140140，TXB2TXB2物质的升高。物质的升高。血栓球蛋白（血栓球蛋白（-TGTG）：增高对）：增高对DI
16、CDIC具有诊断价值具有诊断价值 颗粒膜糖蛋白（颗粒膜糖蛋白（GMPGMP-140140）：血浆）：血浆GMPGMP-140140增多可特异增多可特异和敏感地反映血小板激活或破坏程度。和敏感地反映血小板激活或破坏程度。辅助检查辅助检查-其它分子标志物其它分子标志物 反映凝血因子激活的标志物：反映凝血因子激活的标志物：组织因子（组织因子（TFTF），为外源性凝血途），为外源性凝血途 径的启动因子径的启动因子 凝血酶原片段凝血酶原片段1+21+2（F1+2F1+2）纤维蛋白肽纤维蛋白肽A A（FPAFPA）纤维蛋白单体（纤维蛋白单体（FMFM）可溶性纤维蛋白单体复合物（可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMCSFMC）血栓弹力图血栓弹力图 血栓弹力图（TEG）是一种动态描记凝血形成和纤维蛋白溶解全过程的曲线图。TEG相对于传统检测手段的优越性在于可在短时间内提供凝血、纤维蛋白溶解和血小板功能等多方面的信息。凝血异常常用的筛查试验凝血异常常用的筛查试验 PTPT KPTTKPTT TTTT 临床意义临床意义 正常 延长 正常 F、FIX、FXI、FX减少、VWD或抗凝物质存在 延长 正常 正常 F
