1、北京大学第一医院儿科 吴希如 神经系统在结构和功能上都是一个高度复杂的系统。人脑至少由1011个神经元、1014个突触以及神经胶质细胞组成。神经元之间以错综复杂的树状突及突触相关联系形成神经网络，在突触处又有多种化学活性物质参与神经信息的传递。在功能上神经调节人体所有的生理功能以及学习、记忆和思维等高级神经活动。多年来神经生物学家的研究结果表明，脑的结构和功能很大程度地受到胚胎早期发育生长过程的影响，脑的基因表达是编码在基因上的信息与外界因素(包括母体内化学环境、环境化学物质、微生物以及药理因素等)相互作用的结果。神经系统如何发育并行使功能？有两个基本条件十分重要，其一是基因与环境；其二是神经
2、元与神经胶质细胞间相互依存的动态关系。这两种重要的联系促使遗传信息环境影响神经细胞本身的功能程序三者密切相关，共同作用，最终产生高度整合又可自我调节的、具有多种表型的中枢神经系统(CNS)。人脑发育的主要程序 主要发育程序 发生的高峰时间 原始神经胚形成 妊娠 3-4周 前脑发育 2-3月 神经元增殖 3-4月 神经元移行 3-5月 脑神经组织过程 5月-出生后数年 成髓鞘 出生-出生后数年 组 织 过 程 是 神 经 细 胞 突 触(Synapse)连接的建立与神经回路的形成。从遗传突变的动物种系身上证实，突触联系模式的形成受遗传因子及后天经验的调控。胚胎早期生长过多过快的神经细胞与突触在发
3、育中也会因不断地发生自然选择性修剪而减少。发育中脑神经元与突触的程序性死亡是一正常主动现象，可能为增强功能性组织，并且是一种竞争性选择过程。两种不同程序引导突触形成 早期发育敏感时期，突触过多形成，由实际经验挑选适者生存(经历选择)以后非发育敏感期及成年，经验驱使突触形成(经历依赖)“突触”不仅负责将“信息”从一神经元运送至其它,而且不断改变功能效率。该特点即“突触可塑性”，这是信息在脑内储存的基础（学习记忆）。突触可塑性的主要类型：长时程增强（long-term potentiation,LTP)长时程抑制（LTD）“突触”效率双向，可逆变化使大量神经编码信息能动性储存。谷氨酸受体（AMPA
4、,NMDA,KA，mGluRs)及r-氨基丁酸受体（GABARs）调节CNS多数突触传涕。在突触可塑性的诱导，表达及调节中起关键作用。突触上的受体并非如过去所认为数目与位置是相对稳定的，而是在浆膜与胞内位点间，及浆膜上突触与突触外位点间高度移动的，更新速度大约数分钟。这种机制与神经元活动，多种蛋白与信号传递相关，称 Receptor trafficking。从而达到可塑性形成。树突棘（dendritic spines)长程突触可塑性位点，与脑储存记忆相关。“记忆建立”时，“棘”发生了什么变化？“棘”形 成，能 动 性（F-actin)，修 剪（NMDA受体)，形状功能，与Ca2+的关系，持久性
5、。树突棘与记忆：LTP，LTD（细胞型，棘型，刺激方法，实验方法）记忆形成可导致“棘”密度增加，丰富环境使“棘”形成多。这并不一定代表“新棘”促进记忆能力。丰富环境可全面影响脑功能（血供，海马神经元发生等）。人类脑区域性成髓鞘的研究已有很多进展，Yakovlev等用Loyez法染色髓鞘，明确了人脑25个区的成髓鞘发育；光镜、电镜作了进一步探讨。这些研究证实：成髓鞘始于周围神经系，运动根早于感觉根；出生前开始在CNS进行，先有主要感觉系统及运动系统成分出现，前者早于后者；大脑半球尤其涉及高水平联合功能及感觉分辨之区，成髓鞘在出生后发生并进行持续几十年，成髓鞘在出生后头8个月进行最快，因此也是关键
6、而脆弱的时期。遗传网络与神经发育 人类CNS表型的显著异质性，代表遗传程序决定的复杂基因表达调控。脑内mRNA转录体显著多样化(比其它器官多35倍)。脑内基因表达的复杂性增加与进化，发育是平行性的。与胚胎发生相关的主要同源框基因 Homeobox genes(180bp DNA)，调控基因表达，形态发生，细胞分化等。已克隆180个 簇性(HOX)，非簇性(Pax,Msx,Emx,Otx)HOX，EMX，PAZ，MSX家族突变，导致先天及躯体发育缺陷。HOX(后脑发育)，非簇性基因参与前脑，中脑，后脑前部发育调控。环境与脑发育 内源性神经化学因素：神经营养因子(NTF)，粘附因子等 母亲疾病，妊
7、娠及分娩因素，出生后因素 营养、感染、中毒、药物等 神经发育的“活动”依赖性 发育受环境与遗传的交互作用 早期脑发育与多种维生素 叶酸与神经管畸形：孕前13月至妊娠3月，每日0.4mg叶酸。伴多基因遗传？母用药？糖尿病孕母出生缺陷儿发生率可因受孕前后服用多种维生素而减少(NTD，先心等)脑发育的组织过程及成鞘过程很长(妊5个月出生后几年)，易损性高 宫内感染 营养不良 药物 早产(个体化干预)窒 息 与 缺 氧缺血脑病 IUGR(异质性病，QAGM评估)应用高频振荡通气存活的早产儿 新生儿惊厥的近期、远期效应 铅、酒精、药物 出生前母亲应激状态程度与早产，IUGR，畸形儿的发生成正比 出生母亲
8、前抑郁，焦虑或感情问题，与出生儿发生ADHD有关联(以母-子/女对研究，已控制其它因素)未成熟儿脑损伤产生脑室周围白质软化(PVL)机制：血管供应发育不全，CBF调节差，产生脑白质损，少突胶质细胞的脆弱性。预防干预：预防脑缺血(用NIRS)自由基清除剂防ROS中毒 谷氨酸受体拮抗剂 妊母使用抗生素抗细胞因子防母/胎儿感染 出生时脑含有1011个神经元，3岁前每个神经元平均产生15,000个突触。正常状态下于10岁内突触数目保持稳定，至青春期前逐步减少。发育过程按“使用或丢失”的原则，进行突触修剪，凡频繁使用的神经通路予以保留，使用很少的不予保留。可见早期经历确可对脑发育起作用，促进或阻滞未来脑
9、功能。大脑的认知发育及学习记忆 许多早期发育是“天赋”在指导 大脑是如何运用“经历”去指导发育的？其他组织诸如：脉管系统及神经胶质，对经验会表现出可塑性的反应吗？这些改变如何与认知相关联？这些过程的障碍是造成精神、教育、社交问题的原因吗？基础研究能推动临床问题的进展吗？为什么强调交互作用？经历体验激活基因和基因产物 经历体验影响遗传决定大脑形态和功能组织 大脑的正常发育离不开实践经历 关键及敏感期的概念 早期感觉系统发育以经历的敏感期为特征 在发育的早期、敏感时期，突触过度生成，经历选择幸存下去(经历选择性)在发育的晚期、“非敏感”时期及成年期，经历推动突触的形成(经历依赖性)Experien
10、ce-Expectant Synapse Addition 饲养于复杂环境的老鼠每一神经元细胞有更多的突触(初级视觉脑皮质)复杂环境下老鼠大脑突触的可塑性 尽管它们对幼小动物的作用大些 但这些影响作用没有“关键时期”，它们几乎可以在任何年龄发生 但生命早期是重要的 新生儿期脑内NMDA受体特点 NMDA调节的EPSP过程加长 Mg2+阻断EPSP的程度减少 聚胺结合位点较少 对甘氨酸增强NMDA EPSP更敏感 从NMDA受体亚单位(NRI)/NR2B转移为NR1/NR2A 出生后阶段NMDA受体密度更高 但NMDA受体在未成熟脑的特点还有更重要的作用，那就是对脑发育及可塑性的作用。生理性刺激
11、NMDA受体，涉及学习，记忆基因表达。另一方面，在一些脑的特定区域，凡具有增强的谷氨酸调节的可塑机制的，也同时具有对过度刺激及缺氧-缺血、其他应激损伤的脆弱性。过度刺激或阻断NMDA受体，均可触发凋亡。在复杂环境中发育的大鼠，脑皮层发育的“组织”过程调控可能会受到“经验”因素影响，使每个神经元的突触数目增加。在正常及早产猴的研究中，证实未成熟的早期视觉刺激并不能增加突触形成，而是使不同突触的比例及大小产生改变，即正常突触的减少发生了变化。“早期干预”对脑发育究竟有无益处，以及“经验作用”对大脑皮层发育的影响仍是当前未证实的研究课题。临床小儿神经有一类疾病，与发育中脑可塑性的信号传导系统紊乱有关
12、。早年“紧张性”经历可以对神经介质及内分泌系统产生远期作用，可能会增加以后发生精神性病的危险性？大脑是适应性的器官：在发育阶段和成人期，均表现出可塑性 神经科学对早期体检的研究 剥夺=实验条件 逻辑 体检预期的神经发育正接受检验 需要剥夺动物“意料中的”刺激 这些刺激一般都能获得 物种标准的刺激 实验条件：对照条件 比如，蒙 上一只眼 剥夺的 标准的 丰富的 隔离，只 对照条件 和同辈一 由母亲抚养 起，替代 饲养 剥夺的 标准的 丰富的 后天体验和脑发育的神经科学 研究 剥夺的 标准的 丰富的 探究了的体验范围 尚未探究的范围 不能说“丰富，复杂”环境对大脑发育无效 已证实“剥夺/忽视”方案
13、对脑发育不利 迄今没有关于“丰富”方案的神经科学研究数据。神经科学无法回答“多少刺激才合适？”关注早期视、听障碍，早干预 关注“忽视”的早期鉴定 早期家庭Caregiver的教育(城市、农村)生长发育，语言，行为，认知社会适应，气质早期正确评估的重要性。指导机构人员与教科书。不应只注重03岁“开始太晚，结束太早”忽视产前时期 忽视了从出生到青春期大脑发育的重要时期 将神经科学基础研究转化为人类临床应用的需要正变得越来越迫切 很少怀疑体验在脑发育过程中扮演重要角色 我们知道绝大多数“剥夺”的效应，却很少了解“丰富”是怎样影响大脑发育的 我们很了解体验和感觉系统发育，却较少了解更高层次的认知和情感
14、 美国国立卫生院近年加强关注，认为10年来早期脑发育的研究证实小儿发育的复杂性远较既往所说的“自然与养育”为甚。人类发育是一能动及遗传与经验相互作用的过程，从出生至5岁快速发生，终生进行。早年环境，养育关系，人类相互作用，早年经历及文化等在小儿发育中起重要作用。早年情感发育与早期学习相关，凡情感/社会适应未达标者，往往有学习问题。小儿进入幼儿园前其学习，健康等均已有关键性建立。但小儿知道及会作什么的显著悬殊在早期即可显示，而且明显与社会经济状况相关，对以后的学习表现可预卜。学校表现必然影响以后的行为，感情，学习及神经发展。早期干预己证实可促进学习，健康，保健系统在该方面具有促进作用，该系统使得
15、全部5岁前小儿的家庭与之联系，了解小儿从母妊娠及出生始的发育情况。根据研究及全国政策，将儿童早期发育作为全国性问题。强调早期发育很大程度受养育关系，人际相互关系，环境，经历，文化的影响。所以凡有早期发育中小儿的家庭、托幼人员等均需得到指导支持。2002年美国儿科学会提出在基础保健机 构 中 的“医 疗 之 家”(Medical Home)，促使各层次儿科医学教育与家庭，儿童，社区需要结合。重点放在“以家庭为中心”的保健(预防、干预)。美国对早期发育的“干预”的研究认为：迄今对于给予“特殊刺激”以促进脑发育的科学证据不足 科学已证实早年视、听障碍，营养不足，特殊感染，药物，环境神经毒，慢性“紧张
16、”对发育中脑有害 父母精神疾病，毒物，家庭暴力等可影响脑发育 儿童发育机构包括 发育监测，筛查，评估 发育基础上的科学健康促进与教育 发育基础上的科学干预 协调机构 夏威夷大学主持“基础保健儿童早期发育”项目。基于儿童疾病谱从感染，营养性等疾病转变至新出现的问题，生理与社会环境改变，行为学习问题，吸毒，早孕，意外损伤。儿童自杀，慢性疾病(如哮喘，糖尿病，肥胖等)，心理、智力、行为、情感疾病增加。MEDICAL HOME 医学专家 宗教精神 教育机构 支持 (包括 早期干预)父母支持 精神卫生 机构 经济协助 机构 Medical Home 小儿，家庭 家庭为中心 健康 MEDICAL HOME 家庭 教育 人事 认为有干预的本质 机构个性化 干预方案贯彻质量第一 干预人员知识，技巧，与家庭之关系 家庭为中心，社区为基础，协调 干预的时间，强度，进程 强调质控，经济合理，文化性 儿科学中小儿发育的不同时期神经系统发育评价；对小儿神经系统检查(神经反射、躯体运动系、姿势、张力)，婴幼儿神经精神行为发育(粗大运动、精细运动、视、听、语文、交往、情感、进食、穿衣、大小便控制力)应有正确判断。儿
