1、1 分子标志物在非小细胞肺癌疗效分子标志物在非小细胞肺癌疗效 和预后中的研究进展和预后中的研究进展 石远凯石远凯 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 2 分子标志物的特征分子标志物的特征 可以作为病理和生理过程或对治疗的药 物学反应的指示剂指示剂（indicator）被客观客观检测 和评价。3 Prognostic vs predictive markers Prognostic 不管应用何种治疗，不管应用何种治疗，均可提供预后信息均可提供预后信息 Predictive 根据特定的治疗根据特定的治疗 提供相应的疗效信息提供相应的疗效信息 4 Prognostic vs predict
2、ive markers Predictive 根据特定的治疗根据特定的治疗 提供相应的疗效信息提供相应的疗效信息 Prognostic 不管应用何种治疗，不管应用何种治疗，均可提供预后信息均可提供预后信息 5 靶向治疗时代分子标志物检测的意义靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 6 靶向治疗时代分子标志物检测的意义靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 7 晚期晚期NSCLC患者中一线比较患者中一线
3、比较TKI联合化疗联合化疗 的的期随机对照临床研究期随机对照临床研究 研究研究 方案方案 MST(m)P value Gem/DDP+吉非替尼吉非替尼250mg 9.9 INTACT1 Gem/DDP+吉非替尼吉非替尼500mg 9.9 NS Gem/DDP+安慰剂安慰剂 10.9 Pac/DDP+吉非替尼吉非替尼250mg 9.8 INTACT2 Pac/DDP+吉非替尼吉非替尼500mg 8.7 NS Pac/DDP+安慰剂安慰剂 9.9 TALENT Gem/DDP+厄罗替尼厄罗替尼150mg 10 NS Gem/DDP+安慰剂安慰剂 10.3 TRIBUTE Pac/CBP+厄罗替尼厄
4、罗替尼150mg 10.6 NS Pac/CBP+安慰剂安慰剂 10.5 8 TRIBUTE亚组分析 Herbst RS,et al.J Clin Oncol.2005 9 个体化治疗的重要性个体化治疗的重要性 新药的涌现，为新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获益，但并非所有患患者带来新的生存获益，但并非所有患者均可从中获益。者均可从中获益。已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如ERCC1和和K-RAS，与辅，与辅助化疗疗效不佳有关）。助化疗疗效不佳有关）。需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临
5、床研究加以证实。加以证实。-需要对预测的标志物进行需要对预测的标志物进行确认确认，并使并使检测检测方法标准化方法标准化！10 影响肿瘤个体化治疗的因素影响肿瘤个体化治疗的因素 患者方面患者方面 年龄、性别、种族年龄、性别、种族 行为状态行为状态 遗传（遗传（SNP、CNV、突变）突变）合并症合并症 生活习惯（吸烟）生活习惯（吸烟）肿瘤方面肿瘤方面 分期分期 病理类型病理类型 功能（功能（PET扫描）扫描）局部微环境（低氧、血管生成）局部微环境（低氧、血管生成）蛋白表达（蛋白表达（IHC、蛋白质组学）、蛋白质组学）RNA表达表达 DNA改变（突变、甲基化、端粒改变（突变、甲基化、端粒长度）长度）
6、代谢物代谢物 11 肺癌的个体化治疗策略肺癌的个体化治疗策略 传统肿瘤分析 整合分子分析 肿瘤组织 传统病理学 肿瘤形态学分析肿瘤形态学分析 诊断 肿瘤组织 传统病理学 ISH、IHC及及 其他分析其他分析 突变分析突变分析 肿瘤形态学分析肿瘤形态学分析 肿瘤分子肿瘤分子 标志物分析标志物分析 基因型分析基因型分析 治 疗 Pao et al.CCR;2009 12 13 靶向治疗时代分子标志物检测的意义靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 14 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 D
7、NA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗 15 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗 16 DNA损伤修复过程损伤修复过程 Breen D,et al.EJCTS;2008 17 NSCLC中中ERCC1和和RRM1的表达的表达 未接受新辅助化 放疗 病理分期期 R0切除 胸部未曾放疗 N=187 随访随访 前2年每3月1次 以后每6月1次 5年后每年1次 留取病理标本 检测 RRM1、ERCC1 Zheng et al.NEJM,356;2007.18 根据根据RRM1表达的生存分析表达的生存分析 Zheng et al.NEJ
8、M,356;2007 19 根据RRM1和ERCC1表达的生存分析 RRM1和ERCC1均高表达均高表达者DFS和OS均明显长于低表达者，是R0切除的NSCLC患者预后好预后好的指标。Zheng et al.NEJM,356;2007 20 ERCC1和和-tubulin与与NSCLC 辅助化疗效果的关系辅助化疗效果的关系 Azuma K,et al.Lung Cancer;2009 21 ERCC1和和-tubulin与与NSCLC 辅助化疗效果的关系辅助化疗效果的关系 ERCC1和-tubulin是 PC方案辅助化疗的疗效预测指标。双阴性者DFS和OS最好！Azuma K,et al.Lu
9、ng Cancer;2009 22 期期NSCLC患者中患者中TS表达表达 与总生存的关系与总生存的关系 Zheng Z,et al.Cancer;2008 51.7m 81.3m p=0.0013 P=0.0013 95%CI 62.9-99.6 P=0.002 23 DNA合成与修复的预测指标小结合成与修复的预测指标小结 ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手术切除的NSCLC预后好的预测指标。ERCC1和-tubulin高表达是根治性切除术后PC方案化疗疗效差的预测指标。24 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗 25 EG
10、FR信号传导通路信号传导通路 Linardou H,et al.Nat Rev Clin Oncol,2009 26 FLEX：研究设计研究设计 B或或期期 EGFR IHC+无存在已知无存在已知脑转移脑转移 初治初治NSCLC N=1125 RANDOMIZATION DDP 80mg/m2,第1天 NVB 25mg/m2,第1、8天 N=568 DDP 80mg/m2,第第1天天 NVB 25mg/m2,第第1、8天天 C225 400mg/m2，第，第1天天 以后以后250mg/m2,每周每周1次次 N=557 主要研究终点：主要研究终点：OS 次要研究终点：次要研究终点：1年和年和2年
11、生存率、年生存率、6月和月和12月的月的PFS率、安全性以及率、安全性以及QOL Pirker R,et al.Lancet 2009 27 FLEX中中预测预测C225疗效的分子标志物检测疗效的分子标志物检测 K-RAS突变（+/-）EGFR 突变（+/-）EGFR 拷贝数（+/-）PTEN表达（+/-）第1周期化疗出现皮疹（+/-）病例数 75/320 49/244 102/177 107/196 228/290 P值 NS NS NS NS S 研究方法：基因突变：QPCR及MS-PCR 拷 贝 数：FISH 表 达：IHC 2009 ESMO Meeting,Abstr no.9160
12、 28 K-RAS不是不是NSCLC C225 疗效的预测指标疗效的预测指标 C225抗NSCLC的可能机制 ADCC效应 阻断非激酶依赖性途径1 需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患者化疗联合C225治疗获益的指标 1 Weihua,et al.Cancer Cell;2008 29 EGFR信号传导通路 Linardou H,et al.Nat Rev Clin Oncol,2009 30 IPASS：研究设计研究设计 初治肺腺癌初治肺腺癌 18岁以上岁以上 不吸烟或轻度不吸烟或轻度 吸烟吸烟 预期生存时间预期生存时间 12周周 WHO PS 0-2 B或或期期 RANDOMIZ
13、ATION Gefitinib 250mg/d CBP AUC=5或或6 PTX 200mg/m2 Q3W6 Mok T,et al.N Engl J Med.2009 1：1 研究终点研究终点 主要研究终点：PFS 次要研究终点 ORR OS QOL 疾病相关症状 耐受性、安全性 探索性指标 生物标志物 EGFR突变 EGFR拷贝数 EGFR蛋白表达 31 71.2%71.2%1.1%1.1%23.5%23.5%47.3%47.3%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%EGFR突变阳性EGFR突变阳性EGFR突变阴性 EGFR
14、突变阴性 吉非替尼吉非替尼卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇(n=132)(n=132)缓解率缓解率(%)(%)EGFREGFR突变阳性突变阳性:Odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,Odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.00014.60),p=0.0001 EGFREGFR突变阴性突变阴性:Odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,Odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.00130.27),p=0.0013 (n=129)(n=129)(n=85)(n=85)(n=91)(n=91)IPASS:E
15、GFR突变阳性与阴性突变阳性与阴性 患者的缓解率患者的缓解率 Mok T,et al.N Engl J Med.2009 32 在肺癌患者中筛查在肺癌患者中筛查EGFR突变突变 Rosell R,et al.NEJM;361；2009 217例具有EGFR突变 NSCLC患者接受 erlotinib治疗 217例患者均可 评价PFS、OS 164例具有疗前血浆例具有疗前血浆 供供EGFR突变检测突变检测 94例血浆中检出 EGFR突变 该研究是在西班牙进行的，在该研究是在西班牙进行的，在21052105例例NSCLCNSCLC 患者中进行患者中进行EGFREGFR突变筛查，共检出突变筛查，共检
16、出EGFREGFR活化突活化突 变（变（1919和和2121外显子）外显子）350350例，突变率为例，突变率为16.6%16.6%。33 在肺癌患者中筛查在肺癌患者中筛查EGFR突变突变 Rosell R,et al.NEJM;361；2009 34 在肺癌患者中筛查在肺癌患者中筛查EGFR突变突变 在NSCLC中大规模检测EGFR突变，根据检测结果选择TKIs治疗人群是可行的。应用TKI治疗至疾病进展时再次活检，肿瘤标本中有35例出现EGFR T790M突变，血浆标本中27例检出该种突变 疗前肿瘤活检标本中存在EGFR T790M突变与TKI治疗PFS短有关（7.7m vs 16.5m，P0.001)1 1Maheswaran S,et al.NEJM,359;2008 Rosell et al.NEJM;361；2009 35 SATURN：研究设计研究设计 分层因素分层因素 EGFR IHC(EGFR IHC(阴性阴性:阳性阳性:不能确定）不能确定）分期（分期（b:b:）PS ECOG(0:1)PS ECOG(0:1)化疗方案（化疗方案（GP:DC:GP:DC:其他）其他）吸烟
