1、原料药制备工艺研究和原料药制备工艺研究和常见问题分析常见问题分析 主主 讲讲 人：人：讲习班成员：讲习班成员：药品审评中心药品审评中心 前言 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 常见问题分析 结语 前前 言言 一、原料药制备工艺在药物研一、原料药制备工艺在药物研发中的地位、目的、意义发中的地位、目的、意义 原料药的制备是药物研发的起原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。始阶段，是药物研发的基础。主要目的：主要目的：1 1、为药物研发过程中药理毒理研究、制、为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药。剂研究、临床研究提供合格的原料药。2 2、为质量研究提供
2、详细的信息。、为质量研究提供详细的信息。3 3、提供符合工业化生产的制备工艺。、提供符合工业化生产的制备工艺。前前 言言 二、目前国内原料制备存在的主二、目前国内原料制备存在的主要问题：要问题：1 1、批准的工艺不生产。、批准的工艺不生产。2 2、生产的工艺不是原审评的工艺。、生产的工艺不是原审评的工艺。主要原因：（主要原因：（1 1）小试工艺的研究工作）小试工艺的研究工作不完整，重现性不好。不完整，重现性不好。(2)(2)缺少中试工艺研究或中试工艺的研缺少中试工艺研究或中试工艺的研究不仔细，没有充分认识到中试是链接小究不仔细，没有充分认识到中试是链接小试和生产工艺的重要环节。试和生产工艺的重
3、要环节。前前 言言 三、讲习的目的三、讲习的目的 1 1、在原料药制备工艺的研究中，要按、在原料药制备工艺的研究中，要按照原料药的研发规律，重视原料药制备全照原料药的研发规律，重视原料药制备全过程的控制从而达到顺利的进行工业化生过程的控制从而达到顺利的进行工业化生产。产。2 2、提供一个原料药研发的科学思路，、提供一个原料药研发的科学思路，引导原料药的制备研究朝着更科学合理的引导原料药的制备研究朝着更科学合理的方向发展，并有利于创新药物的研发，使方向发展，并有利于创新药物的研发，使我国原料药的研发上一个新台阶。我国原料药的研发上一个新台阶。原料药制备工艺研究的主要原料药制备工艺研究的主要 内容
4、及评价要点内容及评价要点 原料药制备工艺研究的主要内容：原料药制备工艺研究的主要内容：1 1、确定目标化合物、确定目标化合物 2 2、设计合成路线、设计合成路线 3 3、制备目标化合物、制备目标化合物 4 4、结构确证、结构确证 5 5、工艺优化、工艺优化 6 6、中试放大研究、工业化生产、中试放大研究、工业化生产 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 核心内容主要有：核心内容主要有：1 1、工艺路线的选择、工艺路线的选择 2 2、起始原料、试剂、有机溶剂的要求起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3、中间体质量控制的研究、中间体质量控制的研究 4、工艺的优化
5、与放大、工艺的优化与放大 5、工艺数据的积累和分析、工艺数据的积累和分析 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 6、杂质分析、杂质分析 7、产品的精制、产品的精制 8、工艺的综合分析、工艺的综合分析 9、“三废”处理方案、“三废”处理方案 一、工艺路线的选择一、工艺路线的选择 通过对拟合成的目标化合物进行文献通过对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线调研，设计或选择合理的合成路线;对所对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的
6、认识体的认识;对所采用的工艺有一个初步的对所采用的工艺有一个初步的评价，通过以上的研究可以为药物的评价评价，通过以上的研究可以为药物的评价提供可靠依据。提供可靠依据。1、新的化学实体、新的化学实体 2、结构已知的药物、结构已知的药物 工艺路线的选择工艺路线的选择 3 3、技术评价要素、技术评价要素 工艺路线的选择依据。工艺路线的选择依据。（1 1）、理论依据）、理论依据 （2 2）、文献依据）、文献依据 （3 3）、试验依据）、试验依据 关注现行的工艺路线与文献的路线的关注现行的工艺路线与文献的路线的比较。比较。工艺路线的选择工艺路线的选择 二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求二、起始原料、试剂
7、、有机溶剂的要求 在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。艺路线的稳定。不同规格的起始原料、反应试剂直接影响不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺过程。工艺过程。不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同。质不同。如如 （1 1）根据反应的要求：）根据反应的要求：F F-C C反应反应 （2 2）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成 1 1、研究的目的：、研究的目的：原料药制备研究工作的
8、基础 为质量研究提供有关的杂质信息。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 2、起始原料选择的一般原则、起始原料选择的一般原则 一般情况下起始原料应质量稳定、一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构
9、体或非对映异构订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。程中可能引入的杂质有一定的了解。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 问题问题：通过获取直接中间体或化工原料初品通过获取直接中间体或化工原料初品经一、二步反应制备目标化合物经一、二步反应制备目标化合物。由于不由于不知道所选择的起始原料的生产工艺，对于知道所选择的起始原料的生产工艺，对于由起始原料引入的杂质就不清楚，这样会由起始原料引入的杂质就不清楚，这样会对终产品质量的控制带来一定的困难。对终产品质量的控制带来一定的困
10、难。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 FDAFDA的要求：的要求：是原料药的重要结构组件；是原料药的重要结构组件；有商业来源；有商业来源；其名称、化学结构、理化性质和杂其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述；质情况在化学文献中均有明确描述；其获取方法是众所周知的（主要指其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是素）。起始原料也是DMFDMF文件（文件（Drug Drug Master FileMaster File）的控制目标（例如某些半合）的控制目标（例如某些半合成成
11、抗生素的起始原料），当起始原料本身抗生素的起始原料），当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可的参考文件（如官方认可的参考文件（如NDANDA或或DMFDMF）。）。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 指导原则的考虑：指导原则的考虑：强调了起始原料或试剂应有来源、强调了起始原料或试剂应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。根据合成工艺的要求建立内控标准。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 3 3、溶剂、试剂的选择、溶剂、试剂
12、的选择 一般来说应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 4、内控标准 在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、
13、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。对产品质量的影响。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 内控标准应重点考虑以下几个方面内控标准应重点考虑以下几个方面 （1 1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述。的描述。（2 2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺。的制备工艺。（3 3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情）提供证明其含量的数据，对所
14、含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述。况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 （4 4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求。反应，对其质量应有特别的要求。（5 5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究应对其精制方法进行研究。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 5 5、技术审评要点技术审评要点 （1 1）起始原料选择的合理性。）起始原料选择的合理性。（2 2）是否对产品质量有一
15、定影响的起）是否对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订了内控标准，内控标准始原料、试剂制订了内控标准，内控标准是否合理可行，是否对引入的杂质进行了是否合理可行，是否对引入的杂质进行了分析研究，并制定了合理的限度。分析研究，并制定了合理的限度。（3 3）有机溶剂选择的合理性。）有机溶剂选择的合理性。起始原料、试剂、有机溶剂的选择起始原料、试剂、有机溶剂的选择 三、中间体质量控制的研究三、中间体质量控制的研究 1 1、目的、意义、目的、意义 （1 1）、有利于控制产品的质量，稳）、有利于控制产品的质量，稳定制备工艺。定制备工艺。（2 2）、为原料药的质量研究提供重）、为原料药的质量研究提供重要信
16、息。要信息。（3 3）、中间体的结构研究也可以为）、中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据。终产品的结构确证提供依据。中间体控制的研究中间体控制的研究 例：例：一般来说药物合成中间体也常常是终产一般来说药物合成中间体也常常是终产品的降解产物品的降解产物 ，在质量研究中特别是有关物质的，在质量研究中特别是有关物质的研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究对于判断方法是否可行有着重要的意义对于判断方法是否可行有着重要的意义 。如：有一个药物通过如：有一个药物通过烟酸与烟酸与氨基丁酸氨基丁酸经经过多步反应得到终产品，对其结构进行分析，其过多步反应得到终产品，对其结构进行分析，其分解产物也主要为烟酸与分解产物也主要为烟酸与氨基丁酸。氨基丁酸。中间体控制的研究中间体控制的研究 2 2、一般原则：、一般原则：关键中间体、新结构中间体的质量进行控制，关键中间体、新结构中间体的质量进行控制，对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的意义。意义。新结构中间体：由于没有文献报道，其结构新结构中间体：由于没有文献
