1、原料药以及中间体的原料药以及中间体的FDA注册注册 内部培训内部培训 报告者：报告者：何伶俐何伶俐 日期：日期：2010-07-22 主要内容主要内容 1.DMF简介简介 2.FDA的组织机构的组织机构 3.FDA 注册的流程注册的流程 4.首次文件申报、首次文件申报、Deficiency Letter、LOA、DMF 文件的修订文件的修订（Amendment）、年度更新（）、年度更新（Annual update）5.变更的分类以及变更程序变更的分类以及变更程序 6.场地注册（场地注册（registration information for establishments）、药物列表信息（）、
2、药物列表信息（drug listing information），），DUNS号，号，NDC号的简介号的简介 1.DMF简介简介 DMF是是drug master file 的简写，是一本主要提供某原料药的简写，是一本主要提供某原料药或者中间体的化学、制造、控制或者中间体的化学、制造、控制（CMC:chemistry/manufacture/control）等技术方面信息的文件。兽用药的）等技术方面信息的文件。兽用药的文件缩写为文件缩写为VMF.美国的DMF文件有四大类（以前是五大类）：Type II：Drug substance,drug product,intermediates and
3、material used in their manufacture.Type III:Packaging Type IV:Excipients Type V:Other sterile manufacturing plants,biotech contract facilities,clinical,tox DMF与与Application 的区别和联系的区别和联系 DMF：DMF的持有者叫的持有者叫DMF holder，通常是通常是API/Intermediate 的生产商的生产商，也有可能是也有可能是代理商等代理商等。DMF文件直接递交到文件直接递交到CDER,颁发一个登记号颁发一个登记
4、号（DMF号号）后后，文件被文件被存入数据库存入数据库，只有在被只有在被NDA/ANDA等引用时等引用时，DMF文件才会被审核文件才会被审核。DMF的修的修订叫订叫Amendment.Application:Application（NDA/ANDA/IND）的持有人是）的持有人是Applicant，通常是制剂的生产，通常是制剂的生产商，也有可能是代理商等。商，也有可能是代理商等。Application 递交到给特定的审查司，然后进入药物递交到给特定的审查司，然后进入药物申请数据库（与申请数据库（与DMF的数据库不同），并且，每个申请具有时限性。已批准的的数据库不同），并且，每个申请具有时限性。
5、已批准的申请的变更叫做申请的变更叫做Supplement,正在等待中的申请的变更叫做正在等待中的申请的变更叫做Amendment.DMF 的状态的状态 A=Active I=Inactive N=Not an assigned number P=DMF Pending Filing Review DMF Inactive 的原因：(1)closed by the FDA(2)closed by the Holder(3)overdue for update Inactivation and retirement of DMF (1)closed by the FDA 法规要求法规要求,DMF
6、持有者每年要递交年度报告更新其已经注册的持有者每年要递交年度报告更新其已经注册的DMF.如如果果DMF文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，FDA将启动将启动关闭程序。关闭程序。FDA会给持有者和或代理发送过期通知会给持有者和或代理发送过期通知“Overdue Notification Letters”(ONL)。如果在如果在90天内没有回应，一份天内没有回应，一份DMF文件副本将被送到文件副本将被送到Federal Records Center(FRC)，另一份将被销毁。，另一份将被销毁。如果有回应，应表明要关闭该如果有回应，应表明要关闭该D
7、MF文件或文件或amendment/annual report来保持该来保持该DMF文件继续使用。文件继续使用。Inactivation and retirement of DMF(2)closed by the Holder 如果持有者有意要关闭如果持有者有意要关闭DMF文件应向文件应向Drug Master File Staff递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含一递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。份声明表明持有者已履行其应尽的责任。在这种情况下在这种情况下,FDA将将立即启动立即启动撤退程序。撤退程序。（example）(3)ove
8、rdue for update FDA发出发出ONL后的后的90天内，在天内，在DMF Holder 回复激活文件之回复激活文件之前，前，DMF文件也处于文件也处于inactive的状态。的状态。Reactivating a DMF 若若DMF holder在收到在收到ONL后，想要激活后，想要激活DMF文件，文件，DMF Holder 应该在应该在ONL信头日期的信头日期的90天内作出回复。回复程序天内作出回复。回复程序如下：如下：(1)若无任何变更，递交一份若无任何变更，递交一份Annual report声明无任何变更，声明无任何变更，并且给出引用该并且给出引用该DMF的公司清单。的公司清
9、单。(2)若文件有技术方面的修订（但未跟若文件有技术方面的修订（但未跟FDA汇报，即未递交汇报，即未递交过过Amendment），应该递交一份修订的文件），应该递交一份修订的文件Amendment并列出变更。并且给出引用该并列出变更。并且给出引用该DMF的公司清单。的公司清单。(3)若文件有技术方面的修订（这些变更已经跟若文件有技术方面的修订（这些变更已经跟FDA汇报过，汇报过，即已经递交过即已经递交过amendment），应该递交一份），应该递交一份Annual report 列出修订的日期，并且给出引用该列出修订的日期，并且给出引用该DMF的公司清单。的公司清单。Reactivating
10、a assigned DMF#（非法规规定，（非法规规定，公司内部经验总结）公司内部经验总结）若若DMF持有者在收到持有者在收到ONL后后90天内未回应天内未回应,或者或者DMF 持有者主动要求撤持有者主动要求撤回已经注册的回已经注册的DMF,DMF 持有者需要重新递交新的持有者需要重新递交新的DMF以激活已经给予以激活已经给予的的DMF#（视时间差而定）（视时间差而定）若时间相隔太久，若时间相隔太久，FDA 将重新给新的将重新给新的 DMF一个新的一个新的DMF#（这不属于（这不属于DMF的激活范畴）的激活范畴）若时间相隔适宜（一般在若时间相隔适宜（一般在close之后的之后的1-2周内启动
11、周内启动reactivation程序），程序），FDA会将以前授予该产品的会将以前授予该产品的DMF号激活，作为该产品新递交的号激活，作为该产品新递交的DMF文文件号。件号。（example）Remarks:一般情况下，同一个公司的一个产品只会被一般情况下，同一个公司的一个产品只会被授予一个授予一个DMF号，如果一个公司的一个产品号，如果一个公司的一个产品有两套不同的工艺，并且两个工艺都在使用，有两套不同的工艺，并且两个工艺都在使用，这时，这时，FDA会这两个不同工艺的文件不同的会这两个不同工艺的文件不同的DMF号。在文件上我们需要标明是号。在文件上我们需要标明是Process I 还是还是P
12、rocess II的文件。的文件。2.FDA的组织机构的组织机构 3.FDA 注册的流程注册的流程 FDA注册流程图 FDA注册流程图(纸张版递交，不包括电子递交的流程)4.首次文件申报、首次文件申报、Deficiency Letter、LOA、DMF 文件的修文件的修订订（Amendment）、年度更新（）、年度更新（Annual update)首次文件申报首次文件申报 递交的内容：递交的内容：(1)Transmittal(Cover)letter（需用公司抬头信纸打印）（需用公司抬头信纸打印）(Example)(2)Administrative information (a)Adminis
13、trative page(Example)(b)U.S.Agent Appoint Letter(Example)(c)Statement of commitment(Example)(3)Technical information(DMF document)LOA&Deficiency Letter 在首次文件递交以后，在首次文件递交以后，FDA会授予一个会授予一个DMF登记号，登记号，接下来，如果有制剂客户在申报接下来，如果有制剂客户在申报NDA/ANDA/NADA/ANADA/INDA时，需要引用我们的时，需要引用我们的DMF文文件，这时，我们需要出具件，这时，我们需要出具Letter
14、of Authorization（LOA）授权客户引用我们的授权客户引用我们的DMF文件文件(寄给寄给FDA两份，客户一份两份，客户一份).FDA在审核制剂客户的申请的同在审核制剂客户的申请的同时也会审核我们的时也会审核我们的DMF文件，文件，FDA可能会针对文件可能会针对文件提出问题，发出提出问题，发出 Deficiency Letter给我们，我们给我们，我们需要及时回复该缺陷信。需要及时回复该缺陷信。DMF 文件的修订文件的修订(Technical Amendment to the DMF)(1)Amendment in Response to Letter to Holder 如果缺陷
15、信如果缺陷信(deficiency letter)的回复引起的回复引起DMF文件文件内容的变化，我们应该修订内容的变化，我们应该修订DMF文件文件(Amendment).与与Amendment一起递交的一起递交的Cover letter 中应当说中应当说明引起本次修订的缺陷信发出的日期明引起本次修订的缺陷信发出的日期.DMF Holder应当通知制剂客户应当通知制剂客户DMF文件已经被修文件已经被修订了订了.(2)Spontaneous Amendment 在制剂商的申请被批准以后，我们公司内部也许还会自发地对该在制剂商的申请被批准以后，我们公司内部也许还会自发地对该产品作出一些变更，变更若引
16、起产品作出一些变更，变更若引起DMF文件内容的变化，我们也需文件内容的变化，我们也需要修订要修订DMF文件文件(Amendment)，使文件保持最新的状态。，使文件保持最新的状态。与与Amendment一起递交的一起递交的Cover letter 中应当列出具体的变更。中应当列出具体的变更。DMF Holder应当通知制剂客户变更的类型。应当通知制剂客户变更的类型。我们递交的我们递交的DMF Amendment会进入会进入FDA CDER的数据库，直到的数据库，直到制剂客户递交申请的制剂客户递交申请的Amendment/Annual Report/Supplement时，我们的时，我们的DMF Amendment 才会被才会被FDA审核。审核。注意：注意：在递交在递交DMF Amendment时，不必要将整份文件递交，只时，不必要将整份文件递交，只需要将变动的部分递交。需要将变动的部分递交。Administrative Amendment(1)DMF Holder 名称或者地址的变化名称或者地址的变化(注意注意:地址的变化不是生产场地的变化地址的变化不是生产场地的变化)(2)代理的变更
