1、1 CDE SFDACDE SFDA 原料药质量控制及稳定性原料药质量控制及稳定性资料要求解读资料要求解读 2 CDE SFDACDE SFDA 目录目录 一、前言一、前言 1.1.质量标准质量标准-质量保证体系的重要组成部分质量保证体系的重要组成部分 2.2.质量标准的意义质量标准的意义 3.3.稳定性研究稳定性研究-揭示药品在各种环境因素影响下，揭示药品在各种环境因素影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品其质量随时间变化的情况，并由此确立药品有效期以及贮藏条件有效期以及贮藏条件 3 CDE SFDACDE SFDA 前言前言 质量源于设计，过程决定质量，检验揭示质量源于设计，过程决
2、定质量，检验揭示品质品质 设计控制设计控制 过程控制过程控制制备工艺制备工艺+有效的中间体质量控制方法有效的中间体质量控制方法 终点控制终点控制 4 CDE SFDACDE SFDA CTDCTD格式中的质量控制与稳定性研究格式中的质量控制与稳定性研究 原料药质量控制体系原料药质量控制体系 物料包材控制物料包材控制 生产过程控制生产过程控制 终产品控制终产品控制 工艺参数工艺参数 环境控制环境控制 过程控制过程控制 中间体控制和检测中间体控制和检测 体现了全面、系统的药品质量控制体念体现了全面、系统的药品质量控制体念 5 CDE SFDACDE SFDA 二、质量控制部分二、质量控制部分 一、
3、基本结构一、基本结构 CTD格式格式 附件附件2格式格式 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制 10.质量研究工作的试验资料质量研究工作的试验资料 及文献资料及文献资料 3.2.S.4.1质量标准质量标准 11.标准及起草说明，并提供标准及起草说明，并提供 3.2.S.4.2分析方法分析方法 标准品及对照品标准品及对照品 3.2.S.4.3分析方法的验证分析方法的验证 12.样品检验报告书样品检验报告书 3.2.S.4.4批检验报告批检验报告 3.2.S.4.5质量标准的制定依据质量标准的制定依据 3.2.S.5 对照品对照品 6 CDE SFDACDE SFDA 3.2.S.4.
4、1 质量标准质量标准 基本要求基本要求 按下表方式提供标准，如放行标准和货架期标准方法、按下表方式提供标准，如放行标准和货架期标准方法、限度不同，应分别说明限度不同，应分别说明 检查项目 方法（编号）放行标准 货架期标准 性状 鉴别 有关物质 晶型 残留溶剂 含量 7 CDE SFDACDE SFDA 3.2.S.4.23.2.S.4.2分析方法分析方法 基本要求基本要求 质量标准中各项的具体检测方法质量标准中各项的具体检测方法 质量和稳定性研究中使用、但未定入质质量和稳定性研究中使用、但未定入质量标准的分析方法量标准的分析方法 SOP格式的分析方法，有别于以往的格式的分析方法，有别于以往的C
5、hP格式格式 8 CDE SFDACDE SFDA 不溶性微粒检查项为例：不溶性微粒检查项为例：ChP格式：格式：取本品取本品10支，。略支，。略 CTD下的下的SOP格式格式 。略。略 9 CDE SFDACDE SFDA 分析方法选择的相关考虑分析方法选择的相关考虑 1.首选药典方法首选药典方法 2.方法应简便、快捷、先进方法应简便、快捷、先进 3.注意方法的互补性注意方法的互补性 4.选择适宜的检测方法选择适宜的检测方法 10 CDE SFDACDE SFDA 3.2.S.4.3分析方法的验证分析方法的验证 涵盖：方法学研究与方法学验证 依据：相关指导原则、ChP附录 结果：方法、数据、
6、表格、图谱 项目 验证结果 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性 11 CDE SFDACDE SFDA 解读与分析 12 CDE SFDACDE SFDA 3.2.S.4.43.2.S.4.4批检验报告批检验报告 要求：提供不少于要求：提供不少于3 3批连续生产样品的检验报告批连续生产样品的检验报告 实例：实例：13 CDE SFDACDE SFDA 1.1.14 CDE SFDACDE SFDA 基本要求基本要求 标准起草说明：标准起草说明：产品质量信息：产品质量信息：3.2.S.4.53.2.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据 15 CDE SFDACD
7、E SFDA ICH Q6A粒度研究决策树粒度研究决策树 3.2.S.4.5 原料药粒度考察 制剂为固体？或含不溶性原料药的液体制剂？是 否 1.是否影响溶出度、溶解度或生物利用度 2.是否是制剂工艺的关键因素 液体制剂，不做要求 3.是否是制剂稳定性的关键因素 4.是否是制剂含量均匀度的关键因素 如果均不影响 5.是否是制剂外观的关键因素 如果任一条会影响 制定认可标准 不必制定认可标准 16 CDE SFDACDE SFDA 质控项目选择的相关考虑质控项目选择的相关考虑 常规研究项目 针对性研究项目 注意与药品安全、有效及制剂生产相关的重要项目 检测项目的互补性、原料药遇知己标准的关联性
8、跟踪国内外同类品种动态，不断提升指控水平 根据上市后变更，不要是调整指控内容 17 CDE SFDACDE SFDA 标准限度确定的相关考虑标准限度确定的相关考虑 安全性、有效性安全性、有效性 药典标准药典标准 与原研产品质量对比与原研产品质量对比 用于毒理、临床样的实验数据用于毒理、临床样的实验数据 加速与长期试验结果加速与长期试验结果 工艺、分析方法的波动性工艺、分析方法的波动性 18 CDE SFDACDE SFDA 如何实现杂质全面控制如何实现杂质全面控制 杂质控制理念的变迁 最早：纯度控制 过渡期：杂质控制（单杂、总杂）现在：杂质谱控制 19 CDE SFDACDE SFDA 杂质谱
9、分析的检测手段杂质谱分析的检测手段 无机杂质无机杂质 有机杂质有机杂质 挥发性杂质挥发性杂质 20 CDE SFDACDE SFDA 杂质谱分析的切入点杂质谱分析的切入点 1.根据制备工艺根据制备工艺 2.基于结构特征，分析可能降解产物基于结构特征，分析可能降解产物 3.通过强制降解，验证其存在、检出通过强制降解，验证其存在、检出 4.与原研市售的杂质情况作对比，明确杂质异同与原研市售的杂质情况作对比，明确杂质异同 21 CDE SFDACDE SFDA 1.强制降解强制降解 意义：意义：了解降解途径了解降解途径 验证检测方法专属性验证检测方法专属性 了解药物分子内在稳定性了解药物分子内在稳定
10、性 设计：一批样设计：一批样 热、湿、高温、氧化、光照、水解等热、湿、高温、氧化、光照、水解等 样品状态是固体、液体、混悬液样品状态是固体、液体、混悬液 22 CDE SFDACDE SFDA 2、杂质谱分析、杂质谱分析甄别需重点控制的遗甄别需重点控制的遗传毒性杂质传毒性杂质 3、杂质谱分析、杂质谱分析甄别不适合的合成路甄别不适合的合成路线线 4、杂质谱分析、杂质谱分析建立针对性控制特定建立针对性控制特定杂质的分析方法杂质的分析方法 23 CDE SFDACDE SFDA 5、金属试剂残留控制、金属试剂残留控制 金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则 分类：第一类：有显著安全性担忧。已知或
11、怀疑的致癌性其他显著 毒性 1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh 1C亚组：Mo、Ni 第二类：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn 第三类：安全性担忧最小。无明显毒性。Fe、Zn 24 CDE SFDACDE SFDA 3.2.S.5 对照品对照品 基本要求：基本要求：如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号 如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程 标准物质的级别：一级（国际级、国家级）标准物质和二级（部门级）标准物质的级别：一级（国际级、国家级）标准物质和二级（部门
12、级）标准物质标准物质 关键：企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。关键：企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检测结果存在争议时，以一级对照品复检。测结果存在争议时，以一级对照品复检。25 CDE SFDACDE SFDA 一级标准物质 与二级标准物质的比较 比较项目 一级标准物质 二级标准物质 发放者 国际组织、国家计量机构或其认证的机构 行政主管部门认证的机构 特性量值的计量方法和定值途径 1.两种以上方法计量定值2.定义法计量定值3.多个实
13、验室计量定值 1.两种以上方法计量定值2.与一级标准物质比较计量定值3.多个实验室计量定值 准确度 均匀性 取决于使用要求 取决于使用要求 稳定性 较长，至少1年 要求略低 主要途径 1.校准量具2.标准计量方法的研究与评价3.鉴定4.准确度计量现场应用一级标准物质 1.校准量具2.现场计量方法的研究评价3.日常分析、计量的质量控制 26 CDE SFDACDE SFDA 研发中标准物质选用的一般考虑 中检所已有发放、提供 中检所尚无对照品供应时 27 CDE SFDACDE SFDA 三、稳定性研究 CTD格式 附件2格式 3.2.S.6包装材料和容器 14.药物稳定性研究的试验 资料及文献
14、资料 3.2.S.7稳定性 15.直接接触药品的包装材料 3.2.S.7.1 稳定性总结 容器的选择依据及质量标 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺 准 和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 28 CDE SFDACDE SFDA 3.2.S.6包装材料和容器 1.包材类型、来源、证明文件 2.阐述包材的选择依据 3.描述针对所选用包材进行的支持性研究 29 CDE SFDACDE SFDA 3.2.S.7.1稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、指标、结果，对变化趋势进行分析，并提出贮藏条件和有效期 相关内容以表格形式提供（1）试验样品 批号 生产日期 生产地点
15、批量 包装 试验类型 如：影响因素、加速、长期试验 30 CDE SFDACDE SFDA （2）研究内容 （3）稳定性结论 总结结果，并提出贮藏条件和有效期 实验条件 考察项目 测定频率 已完成的取样点 31 CDE SFDACDE SFDA 32 CDE SFDACDE SFDA 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 基本要求 承诺对上市后生产的前三批样品进行长期留洋稳定性考察，并对每年生产的至少一批进行长期稳定性留样考察。提供后续的稳定性研究方案 33 CDE SFDACDE SFDA 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 基本要求 以表格形式提供稳定性研究的具体研究数据，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件 34 CDE SFDACDE SFDA 总结及说明 CTD资料布局模块化，数据整理表格化 体现了分析操作标准化（SOP）强化了标准物质在质量体系中的重要性
