1、 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 chronic myelocytic leukemia chronic myelocytic leukemia,CML 一、概述 亦称慢性髓性白血病。是一种获得性造血干细胞恶性克隆性疾病,主要涉及髓系。特点:持续性进行性外周血白细胞数增高;分类中有不同分化阶段的粒细胞(中幼粒以下偏成熟的为主);脾脏肿大;BM的Ph染色体或BCR/ABL融合基因占90%以上;中位生存期35年。二、流行病学二、流行病学 全球发病率约1/10万,占全部白血病的20%左右;国内发病率0.36/10万,占白血病的第三位;可发生于各年龄组,一般随年龄而增加,以5060岁为高峰;三、病因
2、三、病因(不肯定)1、电离辐射 离子照射与t(9;22)有关,可诱导G0期细胞(如多能干细胞)发生蜕变。2、化学因素 化学制剂如苯;第二肿瘤日益增多。3、病毒因素 RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA中的遗传密码。4、遗传因素 遗传因素对于白血病发生的影响是肯定的,但白血病绝对不是不是“家族遗传性家族遗传性”疾病。疾病。三、病程演变及临床表现 1、慢性期(chronic phase,CP)1)病程14年 2)各种年龄均可发病,中年多见,男略多于女;3)起病缓慢隐袭,于健康查体或其他情况就医时 发现血象异常或脾大确诊。4)代谢亢进:乏力、低热、多汗、盗汗、体重减轻等 5)原始细胞5%,原十早幼10%
3、,血中嗜碱粒 20%;血小板进行性减少或增高;可出现其他染色体异常。4)CFU-GM培养,集簇增加而集落减少。3、急变期(blastic phase/blast crisis,BP/BC)1)慢粒终末期,与急性白血病类似;2)预后极差,数月内死亡。3)多数呈急粒变,2030%急淋变。4)NAP积分增加 5)三大特点:骨髓增生加速;原始细胞危象;髓外原始细胞浸润。血象:白细胞迅速增高(原始及早幼粒细胞30%)中重度血红蛋白减少、血小板减少,个别剧增;骨髓象:原始细胞20%,原始及早幼粒细胞50%。有以下临床表现时考虑急变:有以下临床表现时考虑急变:1、不明原因发热持续5天以上,抗生素无效 2、进
4、行性难治性贫血 3、明显的出血倾向 4、进行性肝脾肿大 5、肌肉、骨、关节疼痛 6、纳差、消瘦、盗汗、疲劳、忧郁等进行性加剧。7、其他表现:口腔溃疡、淋巴结肿大、神经系统受累、髓外肿瘤的形成等。四、实验室检查 1、血象 a.白细胞计数明显增高,常20109/L,可达100109/L以上。b.原始细胞5%,原十早幼10%;急变时 c.中晚幼粒,嗜酸、嗜碱粒 d.晚期Hb、PLT减少 e.NAP活性降低或阴性,急变时 2、骨髓象 与血象相似与血象相似-增生极度活跃,以粒系为主,原始细胞10%,中晚幼粒,嗜酸、嗜碱粒。3、细胞遗传学及分子生物学改变 1)90%以上慢粒出现Ph染色体,t(9;22)(
5、q34;q11)即9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区(bcr)形成bcr/abl融合基因;其编码蛋白为P210,较正常C-ABL基因产物P145有明显增强的酪氨酸激酶活性,导致粒系转化和增殖。1960年,Nowell等发现骨髓细胞中有费城染色体Ph。1973年,Rowley等证明Ph是t(9;22)(q34,q11)。2)Ph染色体见于:粒、红、单核、巨核细胞、B或T淋巴细胞;但不存在于骨髓成纤维细胞或其他组织细胞。2%急粒、5%儿童急淋、20%成人急淋也可出现。3)在慢粒急变时,尚可出现其他染色体异常,如双费城染色体,8号三体,17号染色体长臂的等臂染色体
6、。4、血液生化 血乳酸脱氢酶、尿酸、溶菌酶浓度增高;血维生素B12浓度、维生素B12结合力增高。五、诊断及鉴别诊断 1、诊断:脾大、典型血象与骨髓象改变、Ph染色体阳性,对符合慢粒而Ph染色体阴性者,应做bcr/abl融合基因检测。2、鉴别诊断 1)慢粒与类白血病反应鉴别见下表:慢粒与类白血病反应鉴别慢粒与类白血病反应鉴别 类白血病反应 CML(慢性期)病因 感染、中毒 年龄 儿童及青年 临床表现 原发性疾病 肝脾肿大 WBC计数 100109/L 幼稚细胞不高,原粒少见 与BM相似 BM 活跃(+),形态正常,明显或极度活跃 成熟为主 中晚幼粒为主 胞浆有中毒颗粒、空泡 原早幼粒10.嗜酸、
7、嗜碱 NAP阳性率及积分 或正常 Ph (-)(+)慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 感染性骨髓象感染性骨髓象 慢粒急性变慢粒急性变(原粒细胞性)(原粒细胞性)原始细胞原始细胞pox(-)慢粒急淋变慢粒急淋变 2)骨髓纤维化与慢粒 原发性骨纤-脾大显著,血中白细胞增多,出现幼稚粒细胞。但与慢粒区别在于:但与慢粒区别在于:a、骨纤的白细胞数比慢粒少,不超过30109/L,且波动不大。b、Ph阴性,NAP阳性;c、幼稚红细胞持续出现在血中,红细胞形态异常,易见泪滴状红细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP):碱性磷酸酶(ALP)主要分布在中性粒细胞的特殊颗粒内,是中性粒细胞的标志酶,ALP的含量以晚幼
8、和成熟粒细胞为最高,原粒ALP反应阴性,慢粒的NAP活性(积分及阳性率)降低或消失。六、治疗六、治疗 (目的:力争达到遗传学或基因缓解)(目的:力争达到遗传学或基因缓解)(一)化疗:加用别嘌呤醇,尿量2500ml/d,碱化尿液 1、羟基脲 是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂,是S期周期特异性药物。首选药物首选药物,1.53g/d,P.0,分2次;WBC20109/L停药 特点:1)白细胞下降快 2)停药后WBC回升快 3)较少出现骨髓抑制 4)对血小板影响小 5)维持剂量与初始相差不大 6)无肺纤维化等副作用 2、马利兰(白消安)初始46mg/d,PO,WBC20109/L停药。特点:1)用药
9、23周白细胞才下降,停药有后续作用。2)易致严重骨髓抑制 3)肺间质性纤维化(马利兰肺)4)皮肤色素沉着明显 5)男性生殖无能,女性月经紊乱 6)白内障 7)不能减少Ph染色体,不能防止急变,不能延长中位生存期。上两药的疗效为血液学缓解或称上两药的疗效为血液学缓解或称“假性缓解假性缓解”。3、靛玉红 中药制品,150300mg/d,分3次口服;副作用:腹痛、腹泻、恶心、骨、关节疼痛、浮肿等。*4、羟基脲+小剂量HA、HA+维甲酸 Ara-c 1530mg/m2.d,静滴;Ph(+)减少或转阴。*5、生物治疗 a干扰素:39MIU/d,I.M.或皮下,37次/周,持续数月至2年。长期应用1/3患
10、者Ph(+)减少。机制可能是:1)抗细胞增生作用;2)可能介导宿主与肿瘤细胞的相互作用;3)能纠正CML干细胞存在的粘附缺陷。4)可调整CML骨髓间质层某些细胞因子的过高表达。近年来干扰素近年来干扰素a a列为初治列为初治CMLCML的标准治疗方法。的标准治疗方法。目前对CML主张强化治疗,如先HDAra-C,后IFN维持;羟基脲+IFN.(二)造血干细胞移植*1 1、异基因骨髓移植是当前唯一能治愈、异基因骨髓移植是当前唯一能治愈CMLCML的方法。的方法。综合考虑的因素:(1)患者的年龄及一般情况,随着年龄的增长,移植后GVHD及间质性肺炎的发生率增多。45岁以下最佳。(2)疾病的严重程度及
11、预后因素 慢性期缓解后尽快移植,35年无病生存率60%(3)有无HLA相配的供体 2、自体干细胞移植 优于常规化疗,治疗对象为抗干扰素a,又无条件接受异基因BMT者。(三)白细胞单采:白细胞淤滞症(四)脾区放疗或脾切:基本废弃(五)慢粒急变治疗:按急白化疗。(六)STI571(商品名格列卫格列卫)imatinib*原名为CGP57148B。STI571是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂,目前治疗CML的主要进展。它是通过计算机辅助设计、人工合成的ABL激酶ATP结合位点竞争性抑制剂。对CML慢性期疗效显著,对CML急变、Ph+的急性白血病也有效。机制:机制:1、STI571高度选择性抑制Bcr-Abl
12、,c-kit和PDGF受体酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活;2、选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞的生长;3、诱导Bcr-Abl 阳性细胞进入G1期和细胞凋亡和分化。4、与IFN、DNR、Ara-C和HU有协同作用。七、预后 化疗后中数生存期3947月,5年生存率2535%,个别1020年。预后有关因素:1、脾大小;2、血原始粒细胞数;3、嗜碱及嗜酸数;4、Ph染色体阴性预后差。慢性淋巴细胞白血病 一、概述 慢淋白血病是由于单克隆性小淋巴细胞扩增、蓄积浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官,最终导致正常造血功能衰竭的恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞,然而是一种免疫学不成熟的、功能
13、不全的细胞。绝大多数为B细胞性,少数为T细胞性。二、临床表现 1、老年人多见,90%的患者在50岁以上发病;2、起病很缓,一般无自觉症状;3、乏力、疲倦、纳差、消瘦、低热、盗汗、贫血等;4、首先淋巴结肿大,无痛、坚实,可移动;5、CT示腹膜后、肠系膜淋巴结肿大;6、5070%轻至中度脾大;7、晚期出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜紫癜;8、8%可并发自身免疫性溶血性贫血。三、实验室检查 1、血象:持续性淋巴细胞增多,以小淋巴细胞为主。WBC10109/L,其中淋巴细胞50%,绝对值 5109/L。若溶血,抗人球蛋白多阳性。2、骨髓:增生活跃,淋巴细胞40%,以成熟淋巴细胞为主。3、免疫分型:淋巴细
14、胞具有单克隆性。B细胞者-轻链为 或,小鼠玫瑰花结试验阳性,SIg弱阳性,CD5、CD19、CD20阳性;CD10、CD22阴性。T细胞者-绵羊玫瑰花结试验阳性,CD2、CD3、CD8阳性,CD5阴性。慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病 四、诊断与鉴别诊断 1、诊断:临床表现;外周血持续性单克隆性淋巴细胞 5109/L;骨髓小淋巴细胞40%;免疫学标志。2、鉴别诊断:1)病毒感染:淋巴细胞增多,随感染控制淋巴细胞数恢复正常。2)淋巴瘤转化为淋巴细胞白血病。3)幼淋巴细胞白血病:老年人,病程急,脾大明显,白细胞数很高,骨髓血象可见较多带核仁的淋巴细胞;细胞表面免疫学标志不同于慢淋。五、临床分期
15、 分三期,目的在于选择治疗方案、估计预后。分三期,目的在于选择治疗方案、估计预后。分期 标准 中数存活期(年)A 血和骨髓淋巴细胞增多,可有少于3个区域的淋巴组织肿大 7 B 血和骨髓淋巴细胞增多,可有3个或以上区域的淋巴组织肿大 5 C 与B期相同外,尚有贫血或血小板100109/L,2 男110g/L,女100g/L 六、治疗 1、化疗:绝大多数处于休止期,用细胞周期非特异性药物为佳;1)A期可不治;2)B、C期化疗:首选苯丁酸氮芥6-10mg/d P.0;CTX 50-100mg/d p.0.;氟达拉滨 2530mg/d.m2,5天,VD,隔4周重复;CHOP、COP等治疗。2、放疗:仅用于有压迫症状或化疗后淋巴结、脾、扁桃体 缩小不明显。免疫治疗 CD52单抗 CD20单抗 HSCT 3、并发症治疗:低蛋白血症、粒缺、年老、极易感染-抗炎、丙球 自免溶贫或血小板减少性紫癜-糖皮质激素 激素无效且脾大-切脾 七、预后 病程长短不一,可长达10年,平均34年。死亡原因为骨髓衰竭导致严重贫血、出血、感染。