1、 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 chronic myelocytic leukemia chronic myelocytic leukemia，CML 一、概述 亦称慢性髓性白血病。是一种获得性造血干细胞恶性克隆性疾病，主要涉及髓系。特点：持续性进行性外周血白细胞数增高；分类中有不同分化阶段的粒细胞（中幼粒以下偏成熟的为主）；脾脏肿大；BM的Ph染色体或BCR/ABL融合基因占90%以上；中位生存期35年。二、流行病学二、流行病学 全球发病率约1/10万，占全部白血病的20%左右；国内发病率0.36/10万，占白血病的第三位；可发生于各年龄组，一般随年龄而增加，以5060岁为高峰；三、病因
2、三、病因（不肯定）1、电离辐射 离子照射与t（9；22）有关，可诱导G0期细胞（如多能干细胞）发生蜕变。2、化学因素 化学制剂如苯；第二肿瘤日益增多。3、病毒因素 RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA中的遗传密码。4、遗传因素 遗传因素对于白血病发生的影响是肯定的，但白血病绝对不是不是“家族遗传性家族遗传性”疾病。疾病。三、病程演变及临床表现 1、慢性期(chronic phase,CP)1）病程14年 2）各种年龄均可发病，中年多见，男略多于女；3）起病缓慢隐袭，于健康查体或其他情况就医时 发现血象异常或脾大确诊。4）代谢亢进：乏力、低热、多汗、盗汗、体重减轻等 5）原始细胞5%，原十早幼10%
3、，血中嗜碱粒 20%；血小板进行性减少或增高；可出现其他染色体异常。4）CFU-GM培养，集簇增加而集落减少。3、急变期（blastic phase/blast crisis,BP/BC)1）慢粒终末期，与急性白血病类似；2）预后极差，数月内死亡。3）多数呈急粒变，2030%急淋变。4）NAP积分增加 5）三大特点：骨髓增生加速；原始细胞危象；髓外原始细胞浸润。血象：白细胞迅速增高（原始及早幼粒细胞30%）中重度血红蛋白减少、血小板减少，个别剧增；骨髓象：原始细胞20%，原始及早幼粒细胞50%。有以下临床表现时考虑急变：有以下临床表现时考虑急变：1、不明原因发热持续5天以上，抗生素无效 2、进
4、行性难治性贫血 3、明显的出血倾向 4、进行性肝脾肿大 5、肌肉、骨、关节疼痛 6、纳差、消瘦、盗汗、疲劳、忧郁等进行性加剧。7、其他表现：口腔溃疡、淋巴结肿大、神经系统受累、髓外肿瘤的形成等。四、实验室检查 1、血象 a.白细胞计数明显增高，常20109/L，可达100109/L以上。b.原始细胞5%，原十早幼10%；急变时 c.中晚幼粒，嗜酸、嗜碱粒 d.晚期Hb、PLT减少 e.NAP活性降低或阴性，急变时 2、骨髓象 与血象相似与血象相似-增生极度活跃，以粒系为主，原始细胞10%，中晚幼粒，嗜酸、嗜碱粒。3、细胞遗传学及分子生物学改变 1)90%以上慢粒出现Ph染色体，t（9；22）（
5、q34；q11）即9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr）形成bcr/abl融合基因；其编码蛋白为P210，较正常C-ABL基因产物P145有明显增强的酪氨酸激酶活性，导致粒系转化和增殖。1960年，Nowell等发现骨髓细胞中有费城染色体Ph。1973年，Rowley等证明Ph是t(9；22)(q34，q11)。2)Ph染色体见于：粒、红、单核、巨核细胞、B或T淋巴细胞；但不存在于骨髓成纤维细胞或其他组织细胞。2%急粒、5%儿童急淋、20%成人急淋也可出现。3)在慢粒急变时，尚可出现其他染色体异常，如双费城染色体，8号三体，17号染色体长臂的等臂染色体
6、。4、血液生化 血乳酸脱氢酶、尿酸、溶菌酶浓度增高；血维生素B12浓度、维生素B12结合力增高。五、诊断及鉴别诊断 1、诊断：脾大、典型血象与骨髓象改变、Ph染色体阳性，对符合慢粒而Ph染色体阴性者，应做bcr/abl融合基因检测。2、鉴别诊断 1）慢粒与类白血病反应鉴别见下表：慢粒与类白血病反应鉴别慢粒与类白血病反应鉴别 类白血病反应 CML（慢性期）病因 感染、中毒 年龄 儿童及青年 临床表现 原发性疾病 肝脾肿大 WBC计数 100109/L 幼稚细胞不高，原粒少见 与BM相似 BM 活跃(+),形态正常,明显或极度活跃 成熟为主 中晚幼粒为主 胞浆有中毒颗粒、空泡 原早幼粒10.嗜酸、
7、嗜碱 NAP阳性率及积分 或正常 Ph (-)(+)慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 感染性骨髓象感染性骨髓象 慢粒急性变慢粒急性变（原粒细胞性）（原粒细胞性）原始细胞原始细胞pox（-）慢粒急淋变慢粒急淋变 2）骨髓纤维化与慢粒 原发性骨纤-脾大显著，血中白细胞增多，出现幼稚粒细胞。但与慢粒区别在于：但与慢粒区别在于：a、骨纤的白细胞数比慢粒少，不超过30109/L，且波动不大。b、Ph阴性，NAP阳性；c、幼稚红细胞持续出现在血中，红细胞形态异常，易见泪滴状红细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：碱性磷酸酶（ALP）主要分布在中性粒细胞的特殊颗粒内，是中性粒细胞的标志酶，ALP的含量以晚幼
8、和成熟粒细胞为最高，原粒ALP反应阴性，慢粒的NAP活性（积分及阳性率）降低或消失。六、治疗六、治疗 （目的：力争达到遗传学或基因缓解）（目的：力争达到遗传学或基因缓解）（一）化疗：加用别嘌呤醇，尿量2500ml/d，碱化尿液 1、羟基脲 是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，是S期周期特异性药物。首选药物首选药物，1.53g/d,P.0，分2次；WBC20109/L停药 特点：1）白细胞下降快 2）停药后WBC回升快 3）较少出现骨髓抑制 4）对血小板影响小 5）维持剂量与初始相差不大 6）无肺纤维化等副作用 2、马利兰（白消安）初始46mg/d，PO，WBC20109/L停药。特点：1）用药
9、23周白细胞才下降，停药有后续作用。2）易致严重骨髓抑制 3）肺间质性纤维化（马利兰肺）4）皮肤色素沉着明显 5）男性生殖无能，女性月经紊乱 6）白内障 7）不能减少Ph染色体，不能防止急变，不能延长中位生存期。上两药的疗效为血液学缓解或称上两药的疗效为血液学缓解或称“假性缓解假性缓解”。3、靛玉红 中药制品，150300mg/d，分3次口服；副作用：腹痛、腹泻、恶心、骨、关节疼痛、浮肿等。*4、羟基脲+小剂量HA、HA+维甲酸 Ara-c 1530mg/m2.d，静滴；Ph（+）减少或转阴。*5、生物治疗 a干扰素：39MIU/d，I.M.或皮下，37次/周，持续数月至2年。长期应用1/3患
10、者Ph（+）减少。机制可能是：1）抗细胞增生作用；2）可能介导宿主与肿瘤细胞的相互作用；3）能纠正CML干细胞存在的粘附缺陷。4）可调整CML骨髓间质层某些细胞因子的过高表达。近年来干扰素近年来干扰素a a列为初治列为初治CMLCML的标准治疗方法。的标准治疗方法。目前对CML主张强化治疗，如先HDAra-C，后IFN维持；羟基脲+IFN.（二）造血干细胞移植*1 1、异基因骨髓移植是当前唯一能治愈、异基因骨髓移植是当前唯一能治愈CMLCML的方法。的方法。综合考虑的因素：（1）患者的年龄及一般情况，随着年龄的增长，移植后GVHD及间质性肺炎的发生率增多。45岁以下最佳。（2）疾病的严重程度及
11、预后因素 慢性期缓解后尽快移植，35年无病生存率60%（3）有无HLA相配的供体 2、自体干细胞移植 优于常规化疗，治疗对象为抗干扰素a，又无条件接受异基因BMT者。（三）白细胞单采：白细胞淤滞症（四）脾区放疗或脾切：基本废弃（五）慢粒急变治疗：按急白化疗。（六）STI571（商品名格列卫格列卫）imatinib*原名为CGP57148B。STI571是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，目前治疗CML的主要进展。它是通过计算机辅助设计、人工合成的ABL激酶ATP结合位点竞争性抑制剂。对CML慢性期疗效显著，对CML急变、Ph+的急性白血病也有效。机制：机制：1、STI571高度选择性抑制Bcr-Abl
12、，c-kit和PDGF受体酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活；2、选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞的生长；3、诱导Bcr-Abl 阳性细胞进入G1期和细胞凋亡和分化。4、与IFN、DNR、Ara-C和HU有协同作用。七、预后 化疗后中数生存期3947月，5年生存率2535%，个别1020年。预后有关因素：1、脾大小；2、血原始粒细胞数；3、嗜碱及嗜酸数；4、Ph染色体阴性预后差。慢性淋巴细胞白血病 一、概述 慢淋白血病是由于单克隆性小淋巴细胞扩增、蓄积浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，然而是一种免疫学不成熟的、功能
13、不全的细胞。绝大多数为B细胞性，少数为T细胞性。二、临床表现 1、老年人多见，90%的患者在50岁以上发病；2、起病很缓，一般无自觉症状；3、乏力、疲倦、纳差、消瘦、低热、盗汗、贫血等；4、首先淋巴结肿大，无痛、坚实，可移动；5、CT示腹膜后、肠系膜淋巴结肿大；6、5070%轻至中度脾大；7、晚期出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜紫癜；8、8%可并发自身免疫性溶血性贫血。三、实验室检查 1、血象：持续性淋巴细胞增多，以小淋巴细胞为主。WBC10109/L，其中淋巴细胞50%，绝对值 5109/L。若溶血，抗人球蛋白多阳性。2、骨髓：增生活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。3、免疫分型：淋巴细
14、胞具有单克隆性。B细胞者-轻链为 或，小鼠玫瑰花结试验阳性，SIg弱阳性，CD5、CD19、CD20阳性；CD10、CD22阴性。T细胞者-绵羊玫瑰花结试验阳性，CD2、CD3、CD8阳性，CD5阴性。慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病 四、诊断与鉴别诊断 1、诊断：临床表现；外周血持续性单克隆性淋巴细胞 5109/L；骨髓小淋巴细胞40%；免疫学标志。2、鉴别诊断：1）病毒感染：淋巴细胞增多，随感染控制淋巴细胞数恢复正常。2）淋巴瘤转化为淋巴细胞白血病。3）幼淋巴细胞白血病：老年人，病程急，脾大明显，白细胞数很高，骨髓血象可见较多带核仁的淋巴细胞；细胞表面免疫学标志不同于慢淋。五、临床分期
15、 分三期，目的在于选择治疗方案、估计预后。分三期，目的在于选择治疗方案、估计预后。分期 标准 中数存活期（年）A 血和骨髓淋巴细胞增多，可有少于3个区域的淋巴组织肿大 7 B 血和骨髓淋巴细胞增多，可有3个或以上区域的淋巴组织肿大 5 C 与B期相同外，尚有贫血或血小板100109/L，2 男110g/L，女100g/L 六、治疗 1、化疗：绝大多数处于休止期，用细胞周期非特异性药物为佳；1）A期可不治；2）B、C期化疗：首选苯丁酸氮芥6-10mg/d P.0；CTX 50-100mg/d p.0.；氟达拉滨 2530mg/d.m2，5天，VD，隔4周重复；CHOP、COP等治疗。2、放疗：仅用于有压迫症状或化疗后淋巴结、脾、扁桃体 缩小不明显。免疫治疗 CD52单抗 CD20单抗 HSCT 3、并发症治疗：低蛋白血症、粒缺、年老、极易感染-抗炎、丙球 自免溶贫或血小板减少性紫癜-糖皮质激素 激素无效且脾大-切脾 七、预后 病程长短不一，可长达10年，平均34年。死亡原因为骨髓衰竭导致严重贫血、出血、感染。