1、LOGO 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 癫痫病癫痫病 癫痫病是由于大脑局部神经癫痫病是由于大脑局部神经元过度兴奋而产生的以反复元过度兴奋而产生的以反复发生的神经元异常高频放电发生的神经元异常高频放电引起的短暂功能异常的大脑引起的短暂功能异常的大脑功能失调综合症功能失调综合症 癫痫病分类癫痫病分类 大发作大发作:全身强直阵挛性发作全身强直阵挛性发作 小发作小发作:全身非惊厥性发作全身非惊厥性发作,失神性失神性 局限性发作局限性发作:部分性发作部分性发作 精神运动性发作精神运动性发作:复杂部分性发作复杂部分性发作 癫痫持续状态癫痫持续状态 局限性发作局限性发作:卡马西平卡马西平、苯妥英钠、苯巴比
2、妥、苯妥英钠、苯巴比妥 小发作小发作:乙琥胺乙琥胺、丙戊酸钠、丙戊酸钠 肌阵挛性发作肌阵挛性发作 ：丙戊酸钠、：丙戊酸钠、氯硝西泮氯硝西泮 大发作大发作:苯妥英钠苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯巴比妥 癫痫持续状态癫痫持续状态 :地西泮静脉注射地西泮静脉注射、苯妥英钠、苯妥英钠 癫痫病用药选择癫痫病用药选择 命名：命名：5,55,5-二苯基二苯基-2 2，4 4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐 NHNOONa苯妥英钠苯妥英钠 苯巴比妥与苯妥英钠苯巴比妥与苯妥英钠 结构相同点：内酰胺环与酰尿结构结构相同点：内酰胺环与酰尿结构 结构不同点：结构不同点：5为取代基不同，多一个酰基为取代基不同
3、，多一个酰基 苯妥英钠苯妥英钠理化性质理化性质 吸湿性和酸性吸湿性和酸性 水解性水解性 鉴别反应鉴别反应 1 2 3 理化性质理化性质吸湿性与酸性吸湿性与酸性 钠盐具有吸湿性钠盐具有吸湿性 空气中易吸收空气中易吸收COCO2 2，析出苯妥英，析出苯妥英 水溶液呈碱性水溶液呈碱性 苯妥英的苯妥英的pKa 8.3 pKa 8.3（H H2 2COCO3 3pKa 3.9)pKa 3.9)理化性质理化性质水解性水解性 水解（环状酰脲结构）水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。二苯基氨基乙酸，并释放出氨。理化
4、性质理化性质鉴别反应鉴别反应 1 1、加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀、加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀,不溶于氨溶液中不溶于氨溶液中 CNNHCCOONaCNNHOHCNNHONH4CNNHOAgH+NH3H2OAgNO3沉淀沉淀 沉淀沉淀 2 2、与二氯化汞生成白色汞盐沉淀，此沉淀不溶于氨水。、与二氯化汞生成白色汞盐沉淀，此沉淀不溶于氨水。3 3、本品与吡啶、本品与吡啶-硫酸铜试剂作用后，生成硫酸铜试剂作用后，生成蓝色蓝色配合物配合物 主要在肝脏内代谢，主要被肝微粒体酶代谢，故具有主要在肝脏内代谢，主要被肝微粒体酶代谢，故具有饱和代谢动力学的特点，如果用量过大或短时间内反饱和代谢动力学的特点，
5、如果用量过大或短时间内反复用药，可使代谢缓慢，并易产生毒性反应。复用药，可使代谢缓慢，并易产生毒性反应。主要代谢产物为主要代谢产物为5 5-（4 4-羟苯）羟苯）-5 5-苯乙内酰脲苯乙内酰脲 代谢代谢 肝酶诱导剂肝酶诱导剂 用途用途 1 2 3 为抗癫痫药和抗心率失常药为抗癫痫药和抗心率失常药 对小发作用无效，会诱发增加发作次数对小发作用无效，会诱发增加发作次数 治疗癫痫大发作和部分性发作的治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药首选药 苯妥英钠的配伍禁忌苯妥英钠的配伍禁忌 苯妥英钠是苯妥英钠是肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂，可以导致许多，可以导致许多药物代谢加速。药物代谢加速。如如VitDVitD代谢
6、过快、造成性激素紊乱。同时代谢过快、造成性激素紊乱。同时饮酒，会加速苯妥英的代谢。饮酒，会加速苯妥英的代谢。服用该药时注射哌替啶，代谢物的浓度增服用该药时注射哌替啶，代谢物的浓度增加，应增加剂量。加，应增加剂量。苯妥英钠的病人服用西咪替丁时慎用。苯妥英钠的病人服用西咪替丁时慎用。Solution QuestionQuestion 在抗癫痫的治疗中，为了提高疗在抗癫痫的治疗中，为了提高疗效，将苯巴比妥和苯妥英钠何用，效，将苯巴比妥和苯妥英钠何用，问是否合理？问是否合理？不合理不合理 Why:苯巴比妥是较强的酶诱导剂，可苯巴比妥是较强的酶诱导剂，可使苯妥英钠的血药浓度下降，在使苯妥英钠的血药浓度下
7、降，在治疗癫痫症状的控制难以实现。治疗癫痫症状的控制难以实现。1969年发生澳大利亚的苯妥英钠中毒事件年发生澳大利亚的苯妥英钠中毒事件。4.了解配位化合物顺反异构和旋光异构概念，了解配位化合物顺反异构和旋光异构概念，初步学会上述两种异构体的判断；初步学会上述两种异构体的判断；历史事件回放历史事件回放 生产苯妥英钠胶囊时生产苯妥英钠胶囊时，用乳糖代替了用乳糖代替了原处方中的硫酸钙做稀释剂原处方中的硫酸钙做稀释剂，从而增从而增加了苯妥英钠的吸收加了苯妥英钠的吸收，提高血药浓度提高血药浓度，造成服用相同的剂量却引起中毒的造成服用相同的剂量却引起中毒的后果后果。卡马西平卡马西平 化学名：化学名：5 5
8、H H-二苯并二苯并b,fb,f氮杂卓氮杂卓-5 5-甲酰胺，甲酰胺，又名酰胺咪嗪又名酰胺咪嗪 卡马西平卡马西平理化性质理化性质 1 稳定性稳定性 2 鉴别反应鉴别反应 卡马西平卡马西平理化性质理化性质 1 稳定性稳定性 2 鉴别反应鉴别反应 在干燥状态及室温下较稳定在干燥状态及室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时，药效片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的降至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致硬化，导致溶解和吸收差所致 避光保存避光保存 -长时间光照，固体表面由白变长时间光照，固体表面由白变橙黄色橙黄色-聚合反应聚合反应 卡马西平
9、卡马西平理化性质理化性质 1 稳定性稳定性 2 鉴别反应鉴别反应 硝酸处理硝酸处理 加热数分钟后，产生橙色的颜加热数分钟后，产生橙色的颜色反应色反应.作用作用 从胃肠道吸收从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和局限性发作用于治疗癫痫大发作和局限性发作 其它抗癫痫药其它抗癫痫药 乙琥胺：乙琥胺：对癫痫小发作用对癫痫小发作用效果较好，副作用小。效果较好，副作用小。小发作首选药小发作首选药。丙戊酸钠：丙戊酸钠：适用于治疗各种适用于治疗各种类型的癫痫病，对混合型癫类型的癫痫病，对混合型癫痫及顽固性癫痫有较好疗效。痫及顽固性癫痫有较好疗效。N
10、HOOCH3C2H5CH3CH2CH2CH CC3H7ONaO普罗加比普罗加比 载体连接型前药载体连接型前药 由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去 的载体部分联结的前药的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药通常在体内经酶水解释放出原药 环磷酰胺环磷酰胺 LOGO 第三节第三节 抗精神病药抗精神病药 精神失常表现为精神失常表现为精神分裂症精神分裂症、狂狂躁症躁症和和焦虑症、抑郁焦虑症、抑郁四类。四类。抗精神病药能在不影响意识抗精神病药能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、清醒的条件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想和激活精躁动及幻觉、妄想和激活精神
11、，改善退缩、淡漠等症状。神，改善退缩、淡漠等症状。抗精神病药抗精神病药 作用机制作用机制 目前认为精神分裂症可能与患者脑内目前认为精神分裂症可能与患者脑内DADA过多有关过多有关 本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能。功能。化学结构分类化学结构分类 4 吩噻嗪类吩噻嗪类 1 2 3 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类丁酰苯类 二苯氮卓类二苯氮卓类 SNNCl.HClSNClNN，NN-二甲基二甲基-2 2-氯氯-1010H H-吩噻嗪吩噻嗪-1010-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐 SNNCl.HCl盐
12、酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 吩噻嗪类吩噻嗪类 1 1 5 10 结构特征结构特征 1.1.母环为吩噻嗪的基本结构母环为吩噻嗪的基本结构 -为两个苯环，连接一个含硫和氮原子的主环的三环为两个苯环，连接一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物结构化合物 SNNCl.HCl2.2.不在同一个平面不在同一个平面 理化性质理化性质 SNNCl.HCl强酸弱碱强酸弱碱 1 还原性还原性 2 鉴别反应鉴别反应 3 顺反异构顺反异构 4 S N N Cl.HCl 水溶液显弱酸性，水溶液显弱酸性，5%5%的水溶液的水溶液pHpH为为4545。酸性官能团 碱性强弱 本品属强酸弱碱盐，水溶液显酸性。本品属强酸弱碱盐，水溶液显
13、酸性。忌与碱性药物（如巴比妥类钠盐等）配伍。忌与碱性药物（如巴比妥类钠盐等）配伍。强酸弱碱盐强酸弱碱盐 1 吩噻嗪母环易被空气氧化，在空气或日光照射下渐吩噻嗪母环易被空气氧化，在空气或日光照射下渐变为红色变为红色 。SNNCl.HCl易氧化基团 氧化基团 还原性还原性 2 SNCH2CH2CH2N(CH3)2HClSNOSNOOHSNRO氧化产物 还原性还原性 注射液中加入抗氧剂阻止变色注射液中加入抗氧剂阻止变色 -对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C C等等抗氧剂。抗氧剂。2 在紫外线照射下，还可以发生光化毒反应，在紫外线照射下，还可以发生光化毒
14、反应，形成过敏物质。形成过敏物质。1 1、本品水溶液遇氧化剂时氧化变色、本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 鉴别反应鉴别反应 3 2 2、与三氯化铁试剂作用后显稳定的、与三氯化铁试剂作用后显稳定的红色。红色。3 3、与苦味酸形成结晶盐（、与苦味酸形成结晶盐（mpmp。175179 175179 ）上述成盐官能团 鉴别反应鉴别反应 3 顺式比反式作用强。顺式比反式作用强。顺式更能与多巴胺受体结合，为优势构象。顺式更能与多巴胺受体结合，为优势构象。顺式的抗精神病作用比反式强顺式的抗精神病作用比反式强 7 7 倍。倍。顺反异
15、构顺反异构 SNNCl顺式(Z)顺式(Z)SNNCl反式(E)反式(E)4 体内代谢体内代谢 在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化 在体内代谢及其复杂在体内代谢及其复杂 -在尿中存在在尿中存在2020种代谢物种代谢物 -可检测的代谢物有可检测的代谢物有100100多种多种 1 1、5 5位位S S氧化与再氧氧化与再氧 2 2、1010位位NN脱侧链脱侧链 3 3、3 3位氧化位氧化 4 4、侧链、侧链NN脱甲基脱甲基 5 5、侧链脱、侧链脱NN氧化成酸氧化成酸 SNNCl.HCl吩噻嗪类代谢吩噻嗪类代谢 治疗精神分裂症和躁狂症治疗精神分裂症和躁狂症 -镇吐、强化麻醉及人工冬
16、眠镇吐、强化麻醉及人工冬眠 麻醉、镇静催眠、镇痛麻醉、镇静催眠、镇痛作用。作用。临床应用临床应用 不良反应：锥体外系反应不良反应：锥体外系反应 2 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起分子不对称性引起分子不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯则无抗精神病作用失去氯则无抗精神病作用 SNNCl.HCl 侧链上的氮也可以侧链上的氮也可以哌啶基或哌嗪哌啶基或哌嗪环取代，再引环取代，再引入羟乙基保证合适的油水分配系数。如奋乃静入羟乙基保证合适的油水分配系数。如奋乃静和氟奋乃静和氟奋乃静,再把羟基酯化再把羟基酯化,可以延长作用时间。可以延长作用时间。吩噻嗪类构效关系吩噻嗪类构效关系 SNClNNOHSNCF3NNOHSNCF3NNSNSO2NNOHN奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪哌泊塞嗪醇羟基与长链脂肪酸成酯，可增加药物脂溶性，在体内水解成原药速度较慢，可延长药物的作用时间 SNCl氯普噻吨将母环10位氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，得到噻吨类抗精神病药物,作用比氯丙嗪强，毒性小。吩噻嗪类构效关系吩
