1、支气管扩张剂及祛痰药的合理应用 汇报人：临床药师学员 刘刚强 指导老师：桑林涛 日期：2017年1月2 支气管扩张剂的药理作用、机制及特点 2 受体激动剂作用机制 受体-鸟核苷酸结合蛋白(Gs)，腺苷酸环化酶(AC)活化。AC催化ATP 形成环磷酸腺苷(cAMP)。细胞内的cAMP 浓度增高,能活化依赖cAMP的蛋白激酶A(PKA)。PKA 可磷酸化许多细胞内调节蛋白,并抑制钙池释放钙，降低Ca2+i,从而使支气管平滑肌松弛。支气管扩张剂支气管扩张剂2 受体激动剂 2 受体激动剂作用机制 还能通过：稳定肥大细胞胞膜，抑制该细胞释放炎性介质；兴奋气道内副交感神经突触上的2 受体，从而抑制胆碱能神
2、经介质的传递；增加黏液纤毛系统的排痰能力等发挥哮喘治疗作用。但至今尚未完全阐明。支气管扩张剂支气管扩张剂2 受体激动剂 短效药物（SABAs）一般特性：亲水性很强,可直接作用于受体膜外活性部位,始动作用很快,但维持活性状态时间有限,疗效最多维持4 6 小时。扩张支气管的作用强度约为异丙肾上腺素的1020倍，而对心血管的副作用仅为后者的1/10。常用药品：沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林（Terbuatalin）、丙卡特罗（procaterol,美喘清）。支气管扩张剂支气管扩张剂2 受体激动剂 短效药物（SABAs)给药途径：口服、肌肉、静脉、吸入，吸入最为常用。吸入方法：1、定量气雾
3、装置（MDI）+储雾罐可提高吸入效果。2、干粉吸入，需要特殊装置如diskhaler、turbuhaler、spinhaler等，吸入方法较易掌握，但需要一定的吸入气流（40L/min）。3、还可通过射流雾化装置进行雾化吸入，病人只需平静呼吸吸入药物即可，方法简便，疗效确切，常用于重症患者或难以很好配合的患者。掌握正确的吸入方法非常重要，否则药效将会大打折扣掌握正确的吸入方法非常重要，否则药效将会大打折扣。支气管扩张剂支气管扩张剂2 受体激动剂 短效药物（SABAs）沙丁胺醇：具有强的水溶性。吸入后5起作用，1015达最高峰，维持4-5h.100-200g/次，3-4次/日。口服2-4mg/次
4、，3次/日。口服后15起效，1-3h呈最大疗效，维持4-6h。0.4mg+5%GS 20ml,iv.或+5%GS 100ml,ivgtt.由于此法并不比吸入更好，而且不良反应发生率较高，因此已少用。特布他林：水溶性，作用较沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15起效，0.5-1h达高峰，维持4h。250-500 g/次，3-4次/日。口服后30起效，2-4h达高峰，维持4-7h。2.5-5.0mg/次，3次/日。0.25mg（儿童5 g/kg)皮下注射，可迅速缓解症状，不良反应较肾上腺素少。丙卡特罗：水溶性，作用强度和持续时间均优于沙丁胺醇。不仅可抑制速发型气道痉挛，而且还抑制迟发型气道高反应性，具有镇咳
5、作用和抗过敏作用。口服25-50 g/次,2次/日。但没有吸入剂型。支气管扩张剂支气管扩张剂2 受体激动剂 前体药物（班布特罗）前体药物（班布特罗）口服大约20%被吸收。吸收后被缓慢代谢成有活性的特布他林。盐酸班布特罗和中间代谢物对肺组织显示有亲和力，在肺组织内也进行盐酸班布特罗特布他林的代谢。因此在肺内活性药物可以达到较高浓度。口服本药后，约7小时可以达到活性代谢物特布他林的最大血浆浓度，半衰期为17小时左右。每天晚上给1次（10-20mg)可维持24h的平喘效果。盐酸班布特罗及它的代谢物，主要由肾脏排出。应注意。支气管扩张剂支气管扩张剂2 受体激动剂 长效药物(LABAs)药物的亲脂性决定
6、其作用时间的长短，水溶性则决定其起效的快慢。强亲脂性药物如沙美特罗沙美特罗到达气道表面的药物迅速进入细胞膜脂质层,然后缓慢地侧向扩散至受体结合位点，表现出内在的长效性，但起效缓慢。因此，GINA不推荐作为缓解症状药物。福莫特罗福莫特罗具有一定的水溶性和亲脂性，故其作用时间短于弱于沙美特罗，但起效迅速类似于短效2 受体激动剂，可作为缓解用药。LABAs具有抗炎作用，预激活皮质激素受体，并促进皮质激素-受体复合物的核定位过程。因此联合使用可发挥协同效应。目前主要与皮质激素联合用于哮喘的控制治疗。支气管扩张剂支气管扩张剂2 受体激动剂 不良反应及应用注意不良反应及应用注意 SABAs剂量偏大时可出现
7、心悸、心律失常、手指震颤、头痛及兴奋等。长期使用SABAs时容易出现耐药。SABAs无抗炎作用，长期运用会因缓解症状而忽视气道炎的治疗，这是很危险的。LABAs的抗炎作用还存在争论，也不主张单独使用，常与ICS联合。孕妇与普通病人一样的方法使用 能增加心肌氧耗、提高血压，增加心律失常和低血钾的发生率，因此老年患者尤其有心血管并发症者，应充分注意，尽可能应选择吸入制剂而非口服剂型。支气管扩张剂支气管扩张剂2 受体激动剂 药物的作用及机制药物的作用及机制 抗胆碱能类药物很早就应用于哮喘患者的治疗(哮喘治疗烟)。但传统的抗胆碱能药物,因其对M受体作用缺乏选择性,在阻断平滑肌上的M3 受体的同时还阻断
8、了M2 受体。此外，因其易于吸收可能降低尿流速率和增加眼内压，因此限制了它的广泛应用，尤其在老年患者中的应用。其作为支气管扩张剂的地位被吸入拟交感药物特别是2 肾上腺素受体激动剂所取代。但近年新型抗胆碱能药物的开发又唤起了人们对此类药品的关注。支气管扩张剂支气管扩张剂抗胆碱能类药物 药物的作用及机制 新一代抗胆碱能药物为可托品的水溶性衍生物,口服不吸收且保留其局部抗胆碱能效果，常采用吸入给药。对支气管平滑肌M1和M3受体有较高的选择性,虽也能接合M2受体，但很快解离，对其负反馈抑制乙酰胆碱释放的功能影响不大。由于其吸入治疗起效较慢，因此没GINA未能将其列入一线用药。对于那些遗传因素决定的对2
9、 受体激动剂有不良反应的哮喘患者，或对单独应用短效2 受体激动剂反应欠佳者联合使用该类药物可能会取得一定效果。支气管扩张剂支气管扩张剂抗胆碱能类药物 常用药物常用药物 溴化异丙托品溴化异丙托品 溴化异丙托品(Ipratropium bromide):为阿托品的异丙基衍生物,主要阻断M3 胆碱受体,抑制胆碱能神经对支气管平滑肌的控制,产生支气管舒张作用。但对M1、M2 和M3 受体无选择性作用。本品口服不易吸收,一般采用气雾吸入,5 分钟起效,30min60min 达高峰,维持4h6h,气雾吸入每次40g80g,每日4 次。溴化异丙托品与沙丁胺醇的复合制剂可必特(Combivent),每次2 喷
10、,每日3 次。支气管扩张剂支气管扩张剂抗胆碱能类药物 常用药物常用药物 溴化氧托品溴化氧托品 溴化氧托品(Oxitropium bromide):为东莨菪碱衍生物,对M1、M2 和M3 受体无选择性作用。具有较强的支气管平滑肌松弛作用,本品100g 的作用与40g 溴化异丙托品相当,但作用时间维持更长,可达8h。本品口服不易吸收,一般采用雾化吸入,每次100g,每日3 次。支气管扩张剂支气管扩张剂抗胆碱能类药物 常用药物常用药物 噻托溴铵噻托溴铵 噻托溴铵噻托溴铵(Tiotro bromide):为一种新型长效抗胆碱能药物,属于选择性M3 受体拮抗剂。与溴化异丙托品相比,其支气管舒张作用更强,
11、维持时间更长。每日吸入给药1 次，约30分钟起效，2小时达最大效应，药效维持时间超过24小时，患者用药依从性高。支气管扩张剂支气管扩张剂抗胆碱能类药物 不良反应和应用注意不良反应和应用注意 少数患者出现口干、咽部刺激感、恶心和咳嗽。如使用不当,气雾剂进入眼内可引起轻度可逆性眼调节障碍。对阿托品类药物过敏者应避免使用,青光眼和前列腺肥大患者宜慎用。该类药物在孕妇中的使用是安全的。由于老年患者常合并前列腺增生，青光眼发病率也增加，因此要引起充分注意。支气管扩张剂支气管扩张剂抗胆碱能类药物 药物的作用及机制药物的作用及机制 通过多个环节的作用而产生支气管舒张：(1)抑制PDE，增高细胞内cAMP 浓
12、度,使支气管平滑肌松弛。(2)刺激内源性儿茶酚胺的释放。(3)阻断腺苷受体发挥拮抗腺苷的作用。但茶碱的一些不良反应如刺激中枢神经、心律失常和利尿效应则与其腺苷拮抗作用有关。(4)抑制细胞内Ca2+的释放和Ca2+在平滑肌细胞内的重新分布,可能与气道平滑肌舒张有关,但相关的证据较少。(5)还有抑制肥大细胞释放介质、增强受体激动剂活性等作用(6)增加可介导电导钾通道开放。支气管扩张剂支气管扩张剂茶碱类药物 茶碱的药代动力学 吸收：口服后血药浓度达峰时间为60min120min,注射后1h 血浆和组织间的浓度则达到平衡。其生物利用度为75%80%。半衰期：个体差异很大,平均为4h12h,充血性心衰患
13、者半衰期明显延长(最长可达23h)。代谢：绝大部分经肝脏生物转化与清除,仅10%15%以原形排出。影响茶碱清除率的因素：(1)使清除率增高的因素:年龄1 岁16 岁;吸烟;低碳水化合物、高蛋白饮食,诱导酶药物(苯妥英钠、利福平、异烟肼、苯巴比妥、卡马西平、七烯类抗真菌药)。(2)使清除率降低的因素:肝硬化,COPD,低氧血症,高碳酸血症,心、肾功能不全,病毒感染,老年或新生儿,肥胖,高碳水化合物、低蛋白饮食,抑制酶药物(大环内酯类抗生素、喹诺酮类药物、甲氰咪胍、心得安,口服避孕药）。支气管扩张剂支气管扩张剂茶碱类药物 常用药物常用药物 茶碱与不同盐或碱基的结合物茶碱与不同盐或碱基的结合物 （1
14、）氨茶碱(Aminophylline)为茶碱与乙二胺形成的复盐药物,其水溶性比茶碱高20 倍。可口服或静脉给药。一般口服100mg200mg,每日3 次;静脉滴注一般选择0.25g,以5%葡萄糖注射液250ml 稀释后静脉滴注,每日1 次2 次。负荷量5.6mg/kg，给药30min 以上,维持剂量0.5mg/(kg h)。老年人的维持剂量应为0.3mg/(kg h),充血性心衰、肺心病者为0.2mg/(kg h)。长期使用口服茶碱制剂的患者,可以不再使用负荷量给药以避免发生毒性反应。支气管扩张剂支气管扩张剂茶碱类药物 (2)胆茶碱(Cholinetheophylline)为茶碱与胆碱形成的复
15、盐制剂。本品对胃肠道刺激较小,口服后迅速起效,3h 达到最大作用,一般每次0,2g,每日3 次。支气管扩张剂支气管扩张剂茶碱类药物 常用药物常用药物 茶碱与不同盐或碱基的结合物茶碱与不同盐或碱基的结合物 常用药物常用药物 茶碱茶碱N 7 位以不同基团取代的衍生物位以不同基团取代的衍生物 这类药物的水溶性增加,除多索茶碱外，其它半衰期缩短,作用强度不如茶碱,一般仅用于对茶碱或氨茶碱不能耐受的患者。(1)二羟丙茶碱(Diprophylline)：一般每次口服0.2g,每日2 次3 次。(2)羟丙茶碱(Proxyphylline)：口服每次0.1g0.3g,每日2 次3 次;肌注或静脉注射,每次0.
16、2g,静脉注射时用葡萄糖注射液稀释。(3)多索茶碱(Doxofylline):为茶碱的N 7 位连接1,3 二氧环戊基2 甲基的衍生物。其支气管扩张作用为氨茶碱的10 倍15 倍,作用时间较长,同时具有镇咳作用,又无腺苷拮抗作用,因而没有茶碱的中枢和胃肠道不良反应,亦无药物依赖性,一般口服每次400mg,每日2 次。支气管扩张剂支气管扩张剂茶碱类药物 常用药物常用药物 恩丙茶碱 以3 丙基取代茶碱的3 甲基而新开发的黄嘌呤衍生物；其支气管扩张作用为茶碱的5 倍；无腺苷受体抑制、利尿以及中枢兴奋等作用,较茶碱安全,但半衰期较茶碱短,为达到稳态血药浓度需频繁给药。一般口服3.5mg/kg/每次,2 次/日。支气管扩张剂支气管扩张剂茶碱类药物 常用药物常用药物 茶碱缓释剂或控释剂茶碱缓释剂或控释剂 (1)茶碱缓释剂:茶喘平(Theovent)为无水茶碱缓释胶囊,口服每次250mg500mg,每日2 次;舒弗美为茶碱缓释片,口服每次100mg200mg,每日2 次。(2)茶碱控释片:葆乐辉(Protheo)为无水茶碱控释片,具有独特的序放核结构,可稳定地释放茶碱,口服吸收完全,不受食物的影响。
