1、甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症 甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia,MMA）主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA mutase,MCM）或其辅酶钴胺素(cobalamin,cbl,Vitmin B12)缺陷，导致体内甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤，是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。甲基丙二酸血症根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素(VitB12)代谢障碍两大类。其中，辅酶钴胺素(VitB12)代谢障碍包括6个类型。分别是cb1A、cb1B、cb1C、cb1D、cb
2、1F及cb1H。MCM缺陷为Mut型。Mut、cb1A、cb1B、及cb1H缺陷型仅表现为MMA,故称为单纯性MMA。cb1C、cb1D及cb1F缺陷型则变现为MMA伴同型半胱氨酸血症，故称为MMA合并同型半胱氨酸血症。发病机制 3-羟基丙酸 甲基枸橼酸 旁路代谢 发病机制 甲基丙二酸血症是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酸辅酶A的代谢产物，正常情况下，在甲基丙二酰辅酶A变位酶及腺苷钴胺素的作用下转化成琥珀酰辅酶A，参加三羧酸循环。甲基丙二酸血症对机体的损伤以脑损伤为主，其主要损伤机制包括线粒体功能障碍、神经元细胞凋亡、细胞骨架磷酸化及髓鞘形成障碍
3、等脑神经结构损伤；神经节苷脂和突触可塑性异常等脑神经发育损伤；以及认知和行为等脑功能损伤。甲基丙二酸血症的临床表现 MMA临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动生长障碍、智力及肌张力低下。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷患儿出生时可正常，在发热、感染、饥饿、疲劳以及外伤等应激状态等因素诱发下引起急性代谢紊乱，出现类似急性脑病样症状如脱水、昏迷惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖、呼吸困难、肌张力低下等并发脑病，早期死亡率极高，预后不良。主要表现：神经系统损害，尤其是脑损害大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症。智力落后。生长发育障碍，大多患儿体格发
4、育落后，尤其是新生儿期发病的患者，可见小头畸形。肝肾损害、肝脏肿大、肝功能异常及肾小管酸中毒、间质性肾炎等慢性肾损害，严重时合并溶血尿毒综合征。血液系统异常，多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。免疫功能低下，以皮肤损害为主。其它：可并发肥厚性心机病或血管损害、胰腺炎、视神经萎缩以及骨质疏松。早发型患儿多1岁内起病，以神经症状最为严重，并常伴发血液系统异常。迟发型患儿多在4-14岁出现症状，甚至于成年期起病，常合并脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害，儿童或青少年时期表现为急性神经症状，如认知能力下降、意识模糊及智力落后等。cb1C型国内最为常见，主要表现为
5、巨幼细胞性贫血、生长障碍及神经系统症状。实验室检查 1、常规实验室检查 包括血尿常规、肝肾功能、血气分析、血糖、血氨、血乳酸等。2、血氨基酸谱及酰基肉碱谱检测 MMA患者血丙酰肉碱(C3,参考值0.54 mol/L)及C3/C2（乙酰肉碱，参考值0.25）比值增高。部分MMA伴同型半胱氨酸血症患者血蛋氨酸水平降低。3、尿有机酸检测 MMA患者尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高，可伴3-羟基丙酸增高。4、甲基丙二酸血症分型实验 维生素B12负荷实验、血同型半胱氨酸检测、基因突变检测 5、头颅磁共振检测 6、脑电图 7、产前诊断 诊断和鉴别诊断 1、确诊依据为血串联质谱示C3和C3/C2升高，尿气相色谱
6、质谱示甲基二丙酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著升高。由于个体差异大，临床误诊漏诊率较高，对于不明原因的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后的患儿应及早进行相关检查，尿酮体测定、血常规、血气分析、血氨等一般检查有助于诊断。根据血同型半胱氨酸检测区分单纯型及合并型。根据维生素B12负荷实验确定维生素B12反应型或无效性。基因突变检测对MMA进行具体分型。2、鉴别诊断 继发性甲基丙二酸血症 丙酸血症（根据血结果与甲基丙二酸血症难区别，需要依据尿有机酸鉴别）治疗 治疗原则为减少甲基丙二酸及其旁路代谢产物的生成和加速其清除。1、急性期治疗 以补液、纠正酸中毒及电解质紊乱为主，同时应限制蛋白质的摄入，
7、供给充足的热量，避免静滴氨基酸。2、长期治疗 饮食治疗：维生素B12无效或部分有效的单纯型MMA患者以饮食治疗为主。药物治疗：维生素B12，左旋肉碱，甜菜碱，叶酸，甲硝唑，苯甲酸纳，抗氧化剂，激素类。康复训练 肝肾移植治疗 基因治疗 预防 甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。早诊断早治疗。1、避免近亲结婚。2、对MMA高危家庭产前诊断是优生优育，防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。可进行DNA分析，进行遗传咨询。3、开展新生儿筛查，及早发现MMA患儿，尽早开始治疗，减少并发症以及预后不良。丙酸血症是支链氨基酸和偶数链脂肪酸代谢异常的一种较常见的有机酸血症,为
8、常染色体隐性遗传病,是由于丙酰CoA酶羧化酶活性缺乏,导致体内丙酸及其代谢产物前体异常蓄积,而出现一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。发病机制 丙酰CoA是某些支链氨基酸（异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸）、奇数链脂肪酸和胆固醇的常见氧化降解产物，主要产生于肝脏、肌肉、肾脏、大脑。由于催化丙酰CoA转化为甲基丙二酰CoA的丙酰CoA羧化酶活性缺乏致。,进而引起体内丙酸及其前体丙酰CoA、甲基枸橼和丙酰甘氨酸等代谢产物异常增高,引起机体损伤。临床表现 PA依据临床表现分为新生儿起病型及迟发型。1、新生儿起病型 通常发生在正常妊娠分娩足月儿，生后有一段时间的无症状期，可以为数小时到1周，随
9、即出现无明显诱因进行性恶化，吸吮无力、拒食、呕吐、腹胀；迅速进展为神经系统表现：包括异常姿势和运动、肌无力、嗜睡和惊厥。需要与败血症鉴别。2、迟发型 慢性进展型 表现为发育迟缓、慢性呕吐、蛋白质不耐受，运动障碍，肌张力障碍等。间断发作型 有类似于新生儿发布类型的的急性失代偿期，常有代谢应激诱发。发作时常常表现为急性或反复间歇发作的脑病。稳定期表现为生长障碍，运动，语音及智力发育落后、精神发育迟滞、癫痫发作，胰腺炎，心肌病。实验室检查 1、常规实验室检查 2、血氨基酸谱及酰基肉碱谱检测 PA患者血丙酰肉碱(C3,参考值0.54 mol/L)及C3/C2（乙酰肉碱，参考值0.25）比值增高。部分患
10、者血甘氨酸增高。3、尿有机酸检测 PA患者尿3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸橼酸增高，可伴有甲基巴豆酰甘氨酸增高。4、基因突发检测 5、头颅磁共振检测 6、脑电图 诊断和鉴别诊断 1、诊断 根据临床表现，结合常规实验室及血串联质谱分析C3及C3/C2比值升高，尿3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸橼酸增高即可确诊。2、鉴别诊断 甲基丙二酸血症：血C3及C3/C2比值增高，尿3-羟基丙酸及甲基枸橼酸增高，但同时有甲基丙二酸增高，丙酸血症患者尿甲基丙二酸正常。多种羧化酶缺乏症 其他疾病 治疗 一旦诊断明确，应尽快治疗。1、新生儿期及急性失代偿期的治疗 应以补液、纠正酸中毒及电解质紊乱为主，限制天然蛋白
11、质的摄入，使用不产生丙酸前体的肠外氨基酸。积极补充热量，抑制分解代谢，促进合成代谢；按基础能量需求的1.5倍补充能量。尽快开始肠内营养。2、长期治疗 长期治疗以控制蛋白质饮食为主，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，补充左旋肉碱利于丙酰辅酶A的代谢。药物治疗：左旋肉碱，新霉素或甲硝唑 预防 1、避免近亲结婚。2、对PA高危家庭产前诊断是优生优育，防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。可进行DNA分析，进行遗传咨询。3、开展新生儿筛查，及早发现PA儿，尽早开始治疗，减少并发症以及预后不良。人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。
