1、814缘述血栓调节蛋 白在血管内皮细胞损伤中的作用及意义刘旭盛综述杨宗城审校血栓调节蛋白(TM)是位于血管 内皮细胞表面的蛋 白质,它与凝血酶以化学计量l:1的 比例形成可逆性复合物,该复合物形成后,凝血酶不再具有促凝活性但却获得了比游离的凝血酶强10 以)倍的激活蛋白C的能力,活化的蛋白C在蛋白S存在情况下可以使血液凝固因子v a及粗活化,这样,通过催化蛋白C的激活,TM在血管壁表面作为凝血调节剂具有重要作用,进而TM抑制凝血酶对大分子底物的蛋 白溶解作用,同时 含有一氨基半乳糖糖元的TM,可通过抗凝血酶m而促进凝血酶的失活。TM是一含有57 5个氨基酸和5个主要基团的完整的膜糖蛋白,它可出
2、现在动脉、静脉、毛细血管和淋巴管的内皮细胞表面,人类TMcD N A已分离并可表达于中国仓鼠卵细胞川。这种可溶性人TM含有l、2和3主要基团(氨基酸14 91),但它不是跨膜结构和天然单链TM细胞浆尾。1TM与血管性疾病重组人可溶性TM可有效分流大动、静脉栓塞3 J,而在大小鼠D IC模型中抗凝血酶m的水平是降低的,重组人可溶性TM中存在的硫酸软骨素导致其对凝血酶具有较高的亲和力,即为一更强的抑制凝血酶诱导 的纤维蛋白形成和血小板活化能力并且伴有依赖抗凝血酶m的凝血酶失活。TM的应用延长了凝血酶时间,凝血酶原时 间和活化的部分凝血激酶时间(A Prl,)、重组人TM等可能是产 生内源性活化蛋白
3、C的方法之一。尽管TM最初是在内皮细胞中发现,但它亦可由其它血管细胞表达,它仍是血管内皮细胞损伤的重要标志物之一;TM在内皮细胞发生炎症等病症或损伤后被释放人血并表现为可溶性TM抗原。l比在脓毒症和器官衰竭病人中发现血中TM与血管内皮细胞损伤有关闭,其提示血浆溶解状态的TM可作为器官衰竭 的指标,因血浆TM在器官衰竭 的脓毒症病人中,明显高于非器官衰竭者,且其与I L一1和PMN弹性蛋白酶明显相关;而Ta keb aya si n ts等在结肠 癌病人的结肠癌组织及邻近组织中查到了作为内皮细胞指标的TM和dh TdPa s e(胸腺嗜吮昔磷酸化酶)活性,发现在结、直肠癌患者中其血TM水平明显高
4、于腺癌者或正常组织,且TM与d T h dPa s e密切相关,提示后者参与了直结肠癌及正常组织 的血管生成;u Df ou r c q-作者单位:40 003 8重庆,第三军医大学西南医院烧伤研寒所砰6 1等在人脐静脉内皮细胞培养中观察到缺氧可使口划 协P水平降低从而减弱内皮细胞屏障功能和降低TM水平,并发现B IMXi(c sh)uy t111犯h tyli h tn e,甲基次黄嗓岭异丁醋)能增加内皮表面。A州田水平和缺氧时膜TM的表达。s由等7 t 在肝移植病人中证实溶解性TM是肝移植后再灌注损伤的一个指示剂,其与肝窦状隙内皮细胞损伤后粒细胞聚集有关。T七川k a等s tJ在食道鳞状细
5、胞癌病人中用免疫组化检查发现TM在原发癌细胞间边界和胞浆中表达增加,但在癌症转移灶中则明显降低,提示TM表达的下降在食道癌转移过程中起重要作用。弘gneu r等9 t J研究了外周阻塞性动脉疾病中的循环内皮细胞标志物与缺血状态,发现在该类病人中,循环内皮细胞标志物TM的水平与缺血缺氧状态(如经皮氧分压)和 临床分级阶段相关,而姐因子(V 6x、Wmeba n rdFac-o t rvw 下)仅与经皮氧分压相关,由于TM与视因子组成内皮细胞损害的标志物,结果提示内皮细胞损害的范围似由缺血状态决定。H份拓等l 0 t测定冠状动脉疾病病人的冠状窦血液血浆TM水平,发现伴有冠状动脉疾病者血浆TM水平升
6、高,反之,则接近正常值,若前者再接受经皮冠状动脉球囊扩张术(P TCA)则血浆TM水平明显升高,这提示冠脉疾病本身可致内皮细胞损伤,而P TCA检查治疗更加重了血管内皮损伤致血TM升高。C卜映等”在健康新生儿脐带血中发现其血浆TM升高,其与脐 带 血 管 内皮细胞损伤有关。Ka na a Za w等 2利用对人的TM的两种单克隆抗体使用夹心酶免疫测定法检查了哮喘病人的血浆TM浓度,运动诱导的哮喘(E IA)阳性病人其血浆TM浓度随运动锻炼而明显增加,且E IA的严重程度与血浆TM水平正相关,提示E认病人有广泛 的肺血管内皮细胞损伤。Gr Ude n等川在胰岛素依赖型糖尿病伴微白蛋白尿病人中测定
7、其血浆及尿中TM水平,发现其水平升高与内皮细胞损害有关,这是因微白蛋白尿常提示有动脉粥样硬化发生,其与广泛性小血管内皮细胞损害有关。3w yer r等4在炎症性小肠疾病病人中检测了血清v场下八因子和TM水平,以此来评价内皮细胞功能,发现在C o r hns病及急性感染性腹泻病人中,v硒下浓度比正常对照明显升高,但对vWF的多元表型分析发现其血浆TM浓度与正常对照组无明显差异,提示炎症性小肠疾病时存在局部血管炎症但不并发全身性血管内皮细胞损害。卜色u等l 5 发现在伴有系统性红斑狼疮(SLE)的女性病人中,其血浆TM水平在孕妇SL E,单纯SL E和正常孕妇间无差别,但185在某些伴活动性疾病或
8、先兆子痛的SLE妇女中却发现血浆TM水平明显升高。He aly等6J发现用基因工程制成TM基因缺乏的小鼠与野生正常小鼠相比TM1l lNAR和蛋白减 少05%,并在胚胎早期即小鼠功能性心血管系统形成前死亡,提示TM对子宫内胚胎正常发育是必需的。o l Bd t等口7在测量4 0例危重病人动脉血中凝血指标和TM水平时,发现所有这些病人尤其是伴脓毒血症的病人血浆TM水平明显升高,提示内皮细胞相关的凝血是维持 内环境稳定的重要 因子,血浆可溶性TM升高提示血管内皮细胞膜损伤伴膜结合的TM释放入血液。h sih e等6在中暑中风患者血中检测TM与v硒下(八因子相关)和血管紧张素转换酶,发现患者肝肾功能
9、的损害伴有这些因子升高,提示其与血管内皮细胞损伤有关。Ga n由 等9 J在测定l Dc和创伤后MOD6病人血中可溶性TM 和中性粒细胞弹性蛋白酶时,发现其明显升高,并且D IC病人,至人院后5天这些因子水平仍呈高水平,同时,在D IC病人中,在非存活组可溶性TM明显高于存活组,且TM与PM囚弹性蛋白酶有明显相关性。因此G a ndo等认为溶解性TM作为一神奇的内皮细胞损伤指示剂,在创伤后伴MO D6或DC I病人中明显升高,其可作为MO DS的一个良好预警指标。Jd u r等划在皮肤血管炎患者中检 测了内皮细胞活化的标志物:t 一P扣犯(组织溶酶原激活物抗原),队I一1:g A(纤溶酶原激活
10、物抑制物I型抗原)和P A I一l活性,v硒下、组织因子和s TM,认为在 发病时,炎性细胞因子 如T N F和IL一1激活内皮细胞,导致其变为促凝性,并表达组织因子,合成PAI一l增加,但TM表达减少,结果致血管内纤维蛋 白沉积引发血管栓塞。B哭知me等l(2在小鼠模型中发现炎症性细胞因子如TNF可降低内皮细胞表面TM表达,这是通过 抑制TM转录和翻译或使降解来完成。a祀腼l e等同时还发现血中T NF升高伴有 游离TM升高,但进一步研究发现在局部或全身炎症时 细胞因子如T N F通过PMN使TM释 放入 血 增 加。Ga nd o等川在s IRS病 人 中检测了TNF、I L一1与可溶性T
11、M、D IC的关系:在D IC病人中尤其在 D IC死亡者血中可溶性TM明显升高,且TM与T N F和I L一1变化明显相关,故伴内皮细胞损伤的DC I是M()I)S的重要病因且是S IRS结果的主 要决定因素,可溶性TM是脏器损害和不良预后 的预警指标。e zi na y等2 3 在慢性病毒性肝炎病人 中检测肝窦内皮细胞的TM表达,肝脏 血清酶及凝血因子与血TM表达无相关性,但TM的表 达可能与慢性 肝炎的炎症 反应有关。o Bhrer等川在心肺分流术 中测定 血浆TM水平,发现血浆TM水平在 术中、术后升高明显,提示在低体温、低血压情况下的 内皮细胞损伤,TM可作为有 价值的内皮细胞损 伤
12、指示剂;Bu tthp等25)在地中海贫血病人 中探讨了其临床症状与血管内皮细胞损伤的关系,非脾切除的地中海贫血病人比脾已切除者有更高水平的血TM,而伴腿部溃疡者TM水平最高,且同时 发现在各型病人中,新 生血小板的数量增 多,结果提示 在地中海贫血者中有血管内皮细胞损伤。2TM 的治疗作用Re dl等在拂拂脓毒血症时检测了TM 的释放,以静注活大肠杆菌人拂拂静脉内引发脓毒血症,注菌剂量与TM释放和TN F有关,抗T N F抗体对 内皮细胞可能有保护作用。j B踊俨 剐在糖尿病性肌肉梗死(梗塞)患者中发现复发性出血性肌肉梗死与血液高凝性和相伴的血管内皮细胞损伤有关,由此提出可尝试应用TM治疗。
13、H世戏势a w等勿使用重组人TM治疗内毒素诱导的MSOF大鼠,结果发现虽然重组人TM不能改善动物整体存活率,但确能在短期内改善这些动物的生存状态并降低内毒素血症大鼠的M以资发病率。i j Ei r等在猪肝移植动物模型中观察G PI Z(前列环素)的类似物,发现其可能通过对TM的作用对原位热缺血对移植肝组织的破坏具有保护作用。c ui hh a川在大鼠 内毒素诱导的肺血管损伤模型(AR D6)中,静脉注射重组人TM发现它能预防由LP S诱导的肺血管通透性的增加,结果显示,花TM预防L PS诱导 的肺损伤是通过激活蛋白C,而活化的蛋白C诱导血管损伤的预防则依赖它对血细胞活化的抑制作用而非其抗凝活性
14、。i Kh sid a等在犬模型中发现在在体实验中,将以人TM固定的细胞空心纤维置于 犬 血管中,发现固定的h TM(人TM)仍能激活蛋白C和具抗凝活性,使经过空心纤维的血凝时间延长,提示hTM固定的空心纤维可以作为一种有用的抗血栓形成生物物质。i Nh s等在NID DM(非胰岛素依赖性糖尿病)病人中,用PGI Z类似物治疗血管病促发 因子(如脂蛋白、免疫反应性内皮素等)的减少,增加保护内皮细胞的因子,如组织型纤溶酶原激活物,而反应血管 内皮损伤的免疫反应性TM水平在P G12类似物治疗时降低,故能保护糖尿病患者的血管内皮细胞功能。故而可见,TM作为凝血因子的调节蛋白,可作为血管内皮细胞损伤
15、的指 示剂,同时在预防和治疗血栓形成、高凝伴内皮细胞损伤的血管疾病中,TM可望成为一 种重要的治疗方法。参考文献Ma r。V,Pi2.Nove】a ntitliro n l比tiedn艰5indv e eo l阳l ent.D叭嗯s,1995,49(6):856(沁n 飞iK,u ZshiM,od naG,etal.Antid确n l肠tieeffc eto fr绷mbina ntht.l lantho r nl肠2 1汇妇ulino ntll田 mbi-nid nu e曰tl川n加翻1场11sn linmie e.B】仪d,1 990,75:1396(知。M,Na w aK.Alrithro
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