1、LOGO 1 顺铂肾毒性与顺铂肾毒性与OCT2OCT2基因多态性基因多态性及西咪替丁的关系研究及西咪替丁的关系研究 导师：导师：学生：学生：LOGO Contents 1 2 3 4 4 研研 究究 背背 景景 实实 验验 设设 计计 预预 期期 结结 果果 时时 间间 安安 排排 一、眼生理及传统眼用制剂一、眼生理及传统眼用制剂 前段：主要包括角膜、结膜、虹膜、房水、睫状体等结构。前段：主要包括角膜、结膜、虹膜、房水、睫状体等结构。后段：后段：主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜等结构主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜等结构 眼生理结构眼生理结构 眼部生理屏障眼部生理屏障 眼部的生理屏障：
2、眼部的生理屏障：角膜和结膜屏障角膜和结膜屏障 血房水屏障血房水屏障 血视网膜屏障血视网膜屏障 其中，角膜和其中，角膜和视网膜为药物不易视网膜为药物不易透过的屏障。透过的屏障。传统眼用制剂概念、特点传统眼用制剂概念、特点 眼用制剂：指直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼眼用制剂：指直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部吸收进入体循环，发挥全身治疗作用的药物制剂。部吸收进入体循环，发挥全身治疗作用的药物制剂。市售眼用制剂市售眼用制剂90%以上为滴眼剂、眼膏剂。以上为滴眼剂、眼膏剂。用社会主义荣辱观 引领风尚 特点：特点：优点优点 方便方便 简单简单 非侵入性非侵入性 价格低价格低 容易配方容易配方 和
3、制造和制造 缺点缺点 生物利用度低生物利用度低 （1-10%）缺乏有效作用于缺乏有效作用于眼后段的局部药眼后段的局部药物给药系统物给药系统 可能引起局可能引起局部或全身部或全身毒性反应毒性反应 眼膏剂易引眼膏剂易引起雾视起雾视 病人顺病人顺 应性差应性差 概概 念念 类类 型型 二、原位凝二、原位凝胶胶 优优 点点 温度敏感型凝胶温度敏感型凝胶 高分子材料高分子材料 原位凝胶原位凝胶(in(in-situsitu-ge1)ge1)：指一类以溶液状态给药，：指一类以溶液状态给药，随即在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化随即在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的一类制剂。学
4、交联半固体凝胶的一类制剂。原位凝胶可因温度、离子强度或原位凝胶可因温度、离子强度或pHpH引起的改变引起的改变而使高分子材料的溶液在用药部位发生相转变，形而使高分子材料的溶液在用药部位发生相转变，形成半固体制剂，分别称之为成半固体制剂，分别称之为温度敏感型、离子强度温度敏感型、离子强度敏感型敏感型以及以及pHpH敏感型原位凝胶。敏感型原位凝胶。原位凝胶概念、类型原位凝胶概念、类型 原位凝胶优点：原位凝胶优点：随接触环境的改变发生物理或化学的变化，因随接触环境的改变发生物理或化学的变化，因 1111此可调整制剂的理化性状此可调整制剂的理化性状(如相转变程度等如相转变程度等)以及以及1111药物在
5、体内的状态药物在体内的状态(如释放、滞留等如释放、滞留等)以适应病情以适应病情1111并及时有效地治疗；并及时有效地治疗；原位凝胶因具有较好的生物黏附性，可以较长时原位凝胶因具有较好的生物黏附性，可以较长时1111间与作用部位发生紧密接触，提高药物在接触部间与作用部位发生紧密接触，提高药物在接触部1111位的吸收，避开首过效应，提高药物的生物利用位的吸收，避开首过效应，提高药物的生物利用1111度；度；原位凝胶适用于许多种类性质各异的药物；原位凝胶适用于许多种类性质各异的药物；具有良好的组织相容性且使用方便，易被患者接具有良好的组织相容性且使用方便，易被患者接1111受，可以多种途径给药。受，
6、可以多种途径给药。离子敏感型原位凝胶：离子敏感型原位凝胶：离子敏感型凝胶是由高分子材料与泪液中的离子敏感型凝胶是由高分子材料与泪液中的电解质作用后，发生相转变而形成凝胶。电解质作用后，发生相转变而形成凝胶。所用载体有所用载体有gellangellan胶和海藻酸等。胶和海藻酸等。gellangellan胶胶是较理想的眼用材料，它在水溶液当中形成阴离是较理想的眼用材料，它在水溶液当中形成阴离子多糖，与泪液中的一价、二价的阳离子结合后子多糖，与泪液中的一价、二价的阳离子结合后粘度变大形成凝胶，从而长时间维持药效。粘度变大形成凝胶，从而长时间维持药效。原位凝胶类型原位凝胶类型 眼部给药眼部给药 研究较
7、少研究较少 原位凝胶类型原位凝胶类型 pHpH敏感型原位凝胶：敏感型原位凝胶：pHpH敏感型凝胶在敏感型凝胶在pH5pH5时不能形成凝胶，与泪液时不能形成凝胶，与泪液(pH7(pH72 27 74)4)接触几秒内即形成凝胶。接触几秒内即形成凝胶。常用的载体高分子材料有：卡波姆常用的载体高分子材料有：卡波姆(Carbopo1)(Carbopo1)、聚卡波菲聚卡波菲(Polycarbophil)(Polycarbophil)、聚丙烯酸树脂类、聚丙烯酸树脂类(Eudragit)(Eudragit)和和PVPPVP。眼部给药研究眼部给药研究 也相对较少也相对较少 卡波姆卡波姆 卡波姆是卡波姆是pH敏感
8、型原位凝胶高分子材料中敏感型原位凝胶高分子材料中的代表，由于其分子结构中存在大量的羧基集的代表，由于其分子结构中存在大量的羧基集团，在水中溶胀可以形成低粘度溶液，在碱性团，在水中溶胀可以形成低粘度溶液，在碱性条件下，羧基离子化后分子链膨胀伸展形成凝条件下，羧基离子化后分子链膨胀伸展形成凝胶。胶。原位凝胶类型原位凝胶类型 温度敏感型原位凝胶温度敏感型原位凝胶 随温度的变化而发生相转变，由液态转化形成半随温度的变化而发生相转变，由液态转化形成半固体的原位凝胶，称为温度敏感型原位凝胶固体的原位凝胶，称为温度敏感型原位凝胶(简称简称温敏凝胶温敏凝胶)。温度敏感型凝胶温度敏感型凝胶 机理：机理：在温度改
9、变的条件下，高分子材料中氢键或疏水在温度改变的条件下，高分子材料中氢键或疏水作用发生变化，导致聚合物的物理状态发生改变。其作用发生变化，导致聚合物的物理状态发生改变。其在冷藏或室温下为溶液状态，当温度升到在冷藏或室温下为溶液状态，当温度升到333337 37 时即形成凝胶。时即形成凝胶。理想的眼用温敏凝胶，其胶凝温度应高于室温，理想的眼用温敏凝胶，其胶凝温度应高于室温，并且经模拟泪液稀释后仍能在眼部温度条件下形成凝并且经模拟泪液稀释后仍能在眼部温度条件下形成凝胶。胶。温度敏感型凝胶温度敏感型凝胶 常用的高分子材料：常用的高分子材料：天然聚合物、修饰的天然聚合物、天然聚合物、修饰的天然聚合物、N
10、 N-异丙烯酰异丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇聚乳酸胺共聚物、聚乙二醇聚乳酸(PEG(PEGPLGA)PLGA)段共聚段共聚物、聚乙二醇聚环氧丙烷物、聚乙二醇聚环氧丙烷(PEG(PEGPPO)PPO)嵌段共聚物嵌段共聚物及其衍生物等，这些聚合物在结构上均包含一定比及其衍生物等，这些聚合物在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段。例的疏水和亲水嵌段。其中其中PoloxamerPoloxamer是最常用的高分子材料，常被是最常用的高分子材料，常被单独使用或联合其它高分子材料一并使用形成混合单独使用或联合其它高分子材料一并使用形成混合型的原位凝胶。型的原位凝胶。泊洛沙姆泊洛沙姆 非离子表面活性剂泊洛沙姆非离
11、子表面活性剂泊洛沙姆(poloxamer)(poloxamer)为聚氧乙烯为聚氧乙烯(PEO)(PEO)和聚氧丙烯和聚氧丙烯(PPO)(PPO)组成的组成的ABAABA型嵌段共聚物，是型嵌段共聚物，是研究最深入研究最深入的制备温度敏感原位凝胶的高分子材料。的制备温度敏感原位凝胶的高分子材料。现研究报道较多的主要型号有泊洛沙姆现研究报道较多的主要型号有泊洛沙姆407407和和泊洛沙姆泊洛沙姆188188等。等。特性：特性：2020-3030的泊洛沙姆的泊洛沙姆407407（PluronicF127PluronicF127，PEOPEOPPOPPO的比例为的比例为2:12:1）水溶液具有受热反向胶
12、凝）水溶液具有受热反向胶凝的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体，室温的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体，室温或体温时形成澄明的凝胶。或体温时形成澄明的凝胶。泊洛沙姆泊洛沙姆407 泊洛沙姆泊洛沙姆407 达到临界胶束温度后达到临界胶束温度后,聚合物链上的疏水性聚聚合物链上的疏水性聚氧丙稀（氧丙稀（PPOPPO）嵌段脱水）嵌段脱水,泊洛沙姆分子在溶液中泊洛沙姆分子在溶液中聚集成以脱水聚集成以脱水PPOPPO链为内核、以水化膨胀的聚氧乙链为内核、以水化膨胀的聚氧乙烯（烯（PEOPEO）链为外壳的球状胶束。随着温度升高）链为外壳的球状胶束。随着温度升高,胶束间的缠结与堆砌作用加剧而诱发胶凝。胶束间
13、的缠结与堆砌作用加剧而诱发胶凝。注意：注意：单一的泊洛沙姆单一的泊洛沙姆407407溶液胶凝温度较低，必溶液胶凝温度较低，必须在低温条件下贮存，将其与泊洛沙姆须在低温条件下贮存，将其与泊洛沙姆188188等联合等联合使用，可通过调节使用，可通过调节PPOPPO嵌段和嵌段和PEOPEO嵌段的比例来获嵌段的比例来获得适宜的胶凝温度。得适宜的胶凝温度。凝胶的制备凝胶的制备 将适量的将适量的Poloxamer407Poloxamer407和和Poloxamer188Poloxamer188加至枸加至枸橼酸缓冲液（橼酸缓冲液（pH4.0pH4.0）中，在）中，在44条件下溶解过夜，条件下溶解过夜，即得空
14、白原位凝胶。（若在磁力搅拌下加入药物如即得空白原位凝胶。（若在磁力搅拌下加入药物如硝酸益康唑（硝酸益康唑（ECNECN），即得含），即得含ECNECN温度敏感型凝胶。）温度敏感型凝胶。）详细制备过详细制备过 程没查到程没查到 魏刚等人制备了以泊洛沙姆为基质的温度敏感型原魏刚等人制备了以泊洛沙姆为基质的温度敏感型原位凝胶位凝胶,采用自由扩散模型研究不同性质的药物在凝采用自由扩散模型研究不同性质的药物在凝胶中的扩散行为。胶中的扩散行为。药物：马来酸噻吗洛尔（药物：马来酸噻吗洛尔（TMTM，两亲性两亲性）；普奈洛尔）；普奈洛尔（PNLPNL，脂溶性脂溶性）；硫酸沙丁胺醇（）；硫酸沙丁胺醇（SALSS
15、ALS，水溶性水溶性）接受相接受相 供给相供给相 滤纸滤纸 24h24h后测药物浓度后测药物浓度及扩散距离及扩散距离 含不同浓含不同浓度药物度药物 条件：条件：34.5 34.5 0.50.5恒温水浴恒温水浴 性质考察性质考察 不同性质药物到达不同距离时的药物浓度不同性质药物到达不同距离时的药物浓度 TMTM在不同处方泊洛沙姆凝胶中的扩散系数在不同处方泊洛沙姆凝胶中的扩散系数 结结 论论 亲脂性药物亲脂性药物PNL PNL 趋向于被包裹在泊洛沙姆胶束的趋向于被包裹在泊洛沙姆胶束的疏水性内核中疏水性内核中,而亲水性药物而亲水性药物SALS SALS 则处于胶束间的则处于胶束间的水性通道内。水性通
16、道内。亲脂性强的药物可在凝胶的亲水亲脂性强的药物可在凝胶的亲水/疏水区域间达疏水区域间达到分配平衡到分配平衡,使其扩散受到阻滞。增加聚合物浓度使其扩散受到阻滞。增加聚合物浓度,导致水性通道的曲折程度和凝胶的微粘度增大导致水性通道的曲折程度和凝胶的微粘度增大,是是药物扩散系数减小的主要原因。药物扩散系数减小的主要原因。在设计以扩散方式释药的温度敏感原位凝胶时在设计以扩散方式释药的温度敏感原位凝胶时,可通过增加药物的疏水性和处方中聚合物的浓度来可通过增加药物的疏水性和处方中聚合物的浓度来达到延缓释放的目的。达到延缓释放的目的。单独使用泊洛沙姆同系物作为凝胶基质时存在生单独使用泊洛沙姆同系物作为凝胶基质时存在生物黏附性差、溶蚀速度快等问题，可加入一定量的物黏附性差、溶蚀速度快等问题，可加入一定量的生物黏附性高分子物质（如卡波姆、透明质酸钠生物黏附性高分子物质（如卡波姆、透明质酸钠等），以增强其黏膜黏附性，延长在角膜前的滞留等），以增强其黏膜黏附性，延长在角膜前的滞留时间。同时也起到调节凝胶溶蚀与药物释放的作用，时间。同时也起到调节凝胶溶蚀与药物释放的作用，使之具有良好的缓释特性。使之具有良好
