1、深部真菌病深部真菌病 又称为侵袭性真菌感染，是指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引起组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。真菌 定义：具有真正细胞核和完整细胞器的微生物 种类繁多 约10-25万种 霉菌：毛、青、曲、根霉菌 酵母：假丝酵母菌 蕈子：为大型真菌，如蘑菇、香菇、草菇、木耳、银耳等 病原性真菌 约300种 致病性真菌 条件致病性真菌 病原性真菌 念珠菌 占80，最常见的深部真菌感染的病原 曲霉菌 所占比例仅次于念珠菌 新型隐球菌 少见，但严重，主要侵犯中枢神经系统 荚膜组织胞浆菌：为致病性真菌 其他：毛霉菌、足放线菌、镰刀菌、球/毛孢子菌等 组织胞浆菌 新
2、隐球菌 念珠菌 曲霉菌 真菌感染流行病学 发病率 美国国家医院内感染监测中心(NNIS)资料 19801990年真菌感染率增加2倍；2004年真菌感染率为20世纪90年代的2.4倍。我国医院感染监控网资料 占院内感染比例：19931996年13.9%；19981999年 17.1%；19992000年24.4。死亡率 深部念珠菌感染死亡率30-40%；在2000年，念珠菌血症是美国血液系统感染第4大常见死亡原因；曲霉菌感染病死率50-100%。易感因素 免疫功能低下 中性粒细胞减少或缺乏 30%免疫抑制剂 细胞毒性药物 移植：骨髓移植/器官移植 先天性/后天性免疫缺陷(ASID)广谱抗生素应用
3、 肾上腺皮质激素 大手术/大面积烧伤 其他：静脉营养/侵入性检查及治疗（导管、呼吸机）血液科、ICU、免疫科发病率高 危险因素 (2001年欧洲深部真菌感染治疗指南年欧洲深部真菌感染治疗指南)中性粒细胞0.5109L，持续 10 天 给予适宜广谱抗生素治疗后仍持续发热4 天 T38或36，并有下列情况之一者：前60 d内曾有中性粒细胞减少，并10 天；前30 d曾用免疫抑制剂；既往有深部真菌感染史；AIDS；器官移植给予免疫抑制剂者，应用激素 3周。高危因素（2001年欧洲深部真菌感染治疗指南）中性粒细胞 0.1 X 109 L，3周；中性粒细胞 0.5 X 109 L，5周；有热带念珠菌定植
4、 无关供者或配型不合的亲属造血干细胞移植，器官移植给予免疫抑制剂者，皮质激素1 mgkg、中性粒细胞 0.1X 109L，持续1周，或皮质激素2 mgkg，持续 2周；大剂量化疗者。发病机制 免疫系统损害导致真菌过度繁殖 广谱抗生素抑制肠道正常菌丛，导致真菌繁殖 各种原因干扰胃肠粘膜完整性，导致真菌移行繁殖 侵袭方式 内源性感染：胃肠道跨膜渗透，其它部位顺序扩散 水平传播：爆发性感染(医护人员手或各种导管传播）病原性真菌 念珠菌念珠菌 曲霉菌 曲霉菌隐球菌隐球菌组织胞浆菌组织胞浆菌其他其他病原性真菌构成 病原性真菌（一）念珠菌病 定义：由各种致病性念珠菌引起的皮肤、粘膜、组织和脏器的感染性疾病
5、。正常菌群 条件致病菌（内源性感染）念珠菌病分类 白色念珠菌：最常见，约占23，在念珠菌中致病力最强。非白色念珠菌：热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌等。流行特点：1.发病率增加，尤其非白色念珠菌增加。2.耐药菌株呈上升趋势，可能与氟康唑广泛经验性应用有关。3.相关死亡率升高。4.呼吸道感染最多见，其次为泌尿道和肠道。白色念珠菌白色念珠菌54%54%其他念珠菌其他念珠菌1%1%热带念珠菌热带念珠菌17%17%平滑念珠菌平滑念珠菌15%15%近平滑念珠菌近平滑念珠菌9%9%克柔念珠菌克柔念珠菌4%4%各种念珠菌感染所占的比例 3.念珠菌性包皮龟头炎念珠菌
6、性包皮龟头炎 好发于龟头、冠状沟好发于龟头、冠状沟 红斑或浅糜烂、假膜红斑或浅糜烂、假膜 瘙痒明显瘙痒明显 包皮过长、糖尿病易患此病包皮过长、糖尿病易患此病 假菌丝、芽孢假菌丝、芽孢 条件致病：皮肤粘膜感染 鹅口疮，阴道炎内脏感染：肺炎、关节炎、膀胱炎，肾盂肾炎中枢神经感染：脑膜（脑）炎、脑脓肿临床表现鹅口疮 口腔粘膜、齿龈、舌等处出现白色假膜。四四 诊断和鉴别诊断：诊断和鉴别诊断：各类型临床表现各类型临床表现+真菌检查真菌检查（假菌丝和芽孢，（假菌丝和芽孢，菌丝存在菌丝存在 致病状态）致病状态）诊断和鉴别诊断：诊断和鉴别诊断：临床表现临床表现+真菌检查真菌检查（假菌丝和成群芽孢，（假菌丝和成
7、群芽孢，菌丝存在菌丝存在 致病状态）致病状态）各种念珠菌感染的推荐治疗用药 菌种菌种 推荐药物推荐药物 白念珠菌白念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B B、卡泊芬净、卡泊芬净 光滑念珠菌光滑念珠菌 两性霉素两性霉素B B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑、氟康唑*近平滑念珠菌近平滑念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B B、伏立康唑、卡泊芬净、伏立康唑、卡泊芬净 热带念珠菌热带念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B B、伏立康唑、卡泊芬净、伏立康唑、卡泊芬净 克柔念珠菌克柔念珠菌 卡泊
8、芬净、伏立康唑、伊曲康唑卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素、两性霉素B B 季也蒙念珠菌季也蒙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净 葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净 氟康唑 三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括念珠菌属（主要为白念珠菌，对光滑念珠菌的活性逐步降低，对克柔念珠菌几乎无活性）和隐球菌属，对曲霉感染无效。适应证 非粒细胞减少者的深部念珠菌病。艾滋病患者的急性隐球菌性脑膜炎。侵袭性念珠菌病的预防。药代动力学 口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低，易穿透血脑屏障。肾脏清
9、除，血浆半衰期为2030h，血中药物可经透析清除。用法与用量 侵袭性念珠菌病：200400mg/d，若氟康唑治疗5d后，患者仍不能退热，或出现其他症状，则应换用伊曲康唑等其他药物。念珠菌病的预防：50400 mg/d，疗程不宜超过3周。注意事项 最常见的不良事件来自胃肠道。长期治疗者亦需监测肝功能。病原性真菌（二）新型隐球菌病 定义：由新型隐球菌引起的一种深部真菌病。主要病变部位中枢神经系统和肺部。隐球菌属包括隐球菌属包括1717个种和个种和7 7个变种，其中仅新型隐球菌及其个变种，其中仅新型隐球菌及其变种具有致病性变种具有致病性。流行病学流行病学 隐球菌存在于土壤和鸽粪中隐球菌存在于土壤和鸽
10、粪中 在隐球菌感染的传播环节中，鸽粪是新型隐球菌临在隐球菌感染的传播环节中，鸽粪是新型隐球菌临床感染的重要来源。床感染的重要来源。隐球菌感染在艾滋病患者中发病率高隐球菌感染在艾滋病患者中发病率高 欧洲欧洲及美国及美国AIDSAIDS患者中发病率为患者中发病率为5%10%5%10%非洲国家高达非洲国家高达26.5%45%26.5%45%隐球菌感染的发病机制隐球菌感染的发病机制 隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体，肺肺是感染的首发部位是感染的首发部位。病变多局限于肺部病变多局限于肺部，较少出现症状较少出现症状。有免疫受损的慢性病患者有免疫受
11、损的慢性病患者（如晚期恶性肿瘤如晚期恶性肿瘤、白血病白血病、长长期接受大剂量激素期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌药等治疗广谱抗生素及抗癌药等治疗），吸入真吸入真菌后在肺内形成病灶菌后在肺内形成病灶，可经血行播散至全身可经血行播散至全身，易侵入中枢神易侵入中枢神经系统经系统。易侵犯中枢神经系统的原因：易侵犯中枢神经系统的原因：脑脊液中缺乏抗体；脑脊液中缺乏抗体；脑脊液中缺乏补体激活系统；脑脊液中缺乏补体激活系统；脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长 临床表现 多见于青壮年，多为亚急性或慢性起病多见于青壮年，多为亚急性或慢性起病.高颅压的症状和体征。伴轻至中度发热高颅
12、压的症状和体征。伴轻至中度发热.脑膜刺激征，可能与头痛不一致。脑膜刺激征，可能与头痛不一致。严重者可有脑实质损害的症状和体征。严重者可有脑实质损害的症状和体征。少数病人有颅神经损害的症状和体征。少数病人有颅神经损害的症状和体征。急性重症病人可有意识障碍、脑疝、抽搐发作等。急性重症病人可有意识障碍、脑疝、抽搐发作等。实验室检查 1、脑脊液压力：脑脊液压力：200-400mmH2O 2、CSF WBC 10-500 以淋巴细胞为主。以淋巴细胞为主。3、蛋白轻至中度增高，糖明显降低，甚至为零，氯化物轻度、蛋白轻至中度增高，糖明显降低，甚至为零，氯化物轻度降低。降低。4、57-80%CSF涂片墨汁染色
13、可见带有夹膜的圆形隐球菌。涂片墨汁染色可见带有夹膜的圆形隐球菌。5、90%的血清或的血清或CSF可见出夹膜抗原或相应抗体，有较高的可见出夹膜抗原或相应抗体，有较高的特异性。特异性。鉴别诊断 与结脑鉴别 病名病名 新型隐球菌脑膜炎新型隐球菌脑膜炎 结核性脑膜炎结核性脑膜炎 起病起病 亚急性、慢性亚急性、慢性 多呈亚急性多呈亚急性 发热发热 不规则不规则 38左右左右 较早出现午后热较早出现午后热 颅神经颅神经 视神经视神经 外展神经外展神经 CSF WBC 200/mm3CSF WBC 200/mm3以下多见以下多见 200200-500/mm3500/mm3 CSF GLU CSF GLU 明
14、显下降至零明显下降至零 很少低于很少低于1.12 mmol/L1.12 mmol/L CSFCSF-P P 轻、中度增高轻、中度增高 明显增高明显增高 CSFCSF-CL CL 不低于不低于85mmol/L 85mmol/L 低于低于85mmol/L85mmol/L 细菌涂片细菌涂片 墨汁染色（墨汁染色（+）抗酸染色（抗酸染色（+）脑外病变脑外病变 肝肝,肾肾,肺肺,皮肤粘膜皮肤粘膜 淋巴结淋巴结,肺肺,骨骼骨骼,关节关节 治疗 两性霉素B去氧胆酸盐及其含脂制剂：多烯类抗真菌剂，抗真菌谱包括除土曲霉及癣菌外的多数致病真菌。适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。药代动力学
15、几乎不被肠道吸收，需要静脉给药。血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，脑脊液的浓度低，血浆半衰期为24h，肾脏清除很慢。用法与用量 静脉给药，0.51mg/kg，开始先以15 mg（或0.020.10 mg/kg）给药，视耐受情况每日或隔日增加5 mg。避光缓慢静滴（不短于6h）。两性霉素B 制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，应避免与其他肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素B在输液中的反应，可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药和输液中加用小量糖皮质激素。注意事项 氟胞嘧啶 抗真菌谱 隐球菌、念珠菌属、球拟酵母菌；对着色真菌、少数曲菌有一定效果。抑菌剂，高浓度有杀菌作用。易
16、产生耐药性。孕妇慎用，骨髓抑制，肾损害。可进入脑脊液。可透析。100-150 mg/kg,分2-3次 静脉或口服。联合用药。病原性真菌（三）曲霉病 定义：曲霉病（aspergillosis）是由曲霉属（Aspergillus）真菌引起的人体皮肤、黏膜及内脏急、慢性真菌病，严重者导致曲霉败血症。存在于腐烂赘生物、隔离物表面、空调机或加热口内、手术室、病房及医院器具或空气尘埃中。常见对人类致病的曲霉：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉、淡黄曲霉、黄丙曲霉、棒曲霉、米曲霉、灰绿曲霉、杂色曲霉等 烟曲霉常导致侵袭性肺曲霉病，黄曲霉通常引起肺外疾病 烟曲霉（电子显微镜下）烟曲霉（电子显微镜下）黄曲霉（电子显微镜下）黄曲霉（电子显微镜下）流行病学流行病学 散发，全球性分布 传播途径：吸入曲霉孢子，或孢子从受损皮肤直接侵入 患者多见于：男性，皮毛、园艺、酿酒工人和农民 高危人群：免疫功能低下者 中性粒细胞减少症、晚期HIV感染、遗传性免疫缺陷症、同种异体造血干细胞移植和/或肺移植等 长疗程大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂治疗的患者 发病机制发病机制 发病与曲霉暴露的剂量、感染途径、机体免疫状态等有
