1、第七篇 内分泌系统疾病 第十三章 Cushing综合征 （Cushings syndrome）毓璜顶医院于晓 主要内容主要内容 了解Cushing综合征的病理;熟悉Cushing综合征的病因、发病机理、临床表现和治疗原则；掌握Cushing综合征的诊断和鉴别诊断。Cushings syndrome 库欣综合征库欣综合征(Cushings syndrome)（库兴、柯兴）（库兴、柯兴）皮质醇增多症皮质醇增多症(hypercortisolism)各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征质醇为主）过多导致的临床综合征.（伴肾上腺雄
2、性（伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多)Cushing病，垂体病，垂体ACTH分泌亢进。分泌亢进。定 义 肾上腺生理肾上腺生理 Adrenal Physiology 部位：双侧肾上极 重：5g 肾上腺皮质、髓质 肾上腺位于腹膜后方，附着在两侧肾的上级，左侧半圆形，右侧三角形，长约5cm,宽约3cm,厚约0.51cm,重量为57g，有完整的包膜，腺实质分两层，皮质占90%，髓质占10%。皮质有外向内分为球状带，主要分泌盐皮质激素（醛固酮 脱氧皮质酮）。如肾上腺皮质增生偶尔也分泌过多的醛固酮引起钠积聚，钾丢失，表现为高血压低血钾。中层由多角细胞组成排列
3、呈束状，为束状带，所产生的激素主要是糖皮质激素氢化考的松（皮质醇）、皮质酮、皮质素，调节糖和蛋白质代谢。内层细胞排列呈索并联合成网呈网状带，所产生的激素主要是性激素（雄激素和少量女性激素）。肾上腺位于腹膜后方，附着在两侧肾的上级，左侧半圆形，右侧三角形，长约5cm,宽约3cm,厚约0.51cm,重量为57g，有完整的包膜，腺实质分两层，皮质占90%，髓质占10%。皮质由外向内分为球状带，主要分泌盐皮质激素（醛固酮 脱氧皮质酮）。如肾上腺皮质增生偶尔也分泌过多的醛固酮引起钠积聚，钾丢失，表现为高血压低血钾。中层由多角细胞组成排列呈束状，为束状带，所产生的激素主要是糖皮质激素氢化考的松（皮质醇）、
4、皮质酮、皮质素，调节糖和蛋白质代谢。内层细胞排列呈索并联合成网呈网状带，所产生的激素主要是性激素（雄激素和少量女性激素）。皮质激素的合成部位合成关键酶代表激素主要功能球状带18羟化酶醛固酮(Aldosterone)盐类代谢调节束状带17 羟化酶21羟化酶皮质醇(Cortisol)糖、脂肪、蛋白质代谢调节网状带17 羟化酶脱氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone,DHEA)蛋白合成第二性征principal stimuli adrenal gland principal priducts刺激因子刺激因子肾上腺结构肾上腺结构分泌产物分泌产物Angiotensin II zona g
5、lomerulosa 15%aldosterone血管紧张素血管紧张素II 球状带球状带醛固酮醛固酮zona fasciculata 75%cortisol ACTH 束状带束状带皮质醇皮质醇Adrenocorticotropic zona reticularis 7%androgensHormone 网状带网状带雄激素雄激素sympathetic nevous medulla adrenaline(E 85%)交感神经系统交感神经系统髓质髓质肾上腺素肾上腺素肾上腺结构及功能示意图 糖皮质激素的合成糖皮质激素的合成 糖皮质激素的生物合成是以胆固醇为原料的.束状带细胞内脂肪小滴中的胆固醇经酶水解
6、为游离的胆固醇后进入线粒体内,经酶催化首先羟化生成孕烯醇酮,再经一系列羟化作用变成11-脱氧皮质醇,最后再进入线粒体,在C11 位上羟化生成氢化考的松 糖皮质激素代谢糖皮质激素代谢 糖皮质激素（氢化考的松）糖皮质激素（氢化考的松）血浆血浆蛋白结合（蛋白结合（5%呈游离状态，有生物活呈游离状态，有生物活性）经肝脏代谢灭活，其代谢产物性）经肝脏代谢灭活，其代谢产物（17-OH、17-KS、游离皮质醇）经游离皮质醇）经尿排出。尿排出。糖皮质激素的调节糖皮质激素的调节 1、取决于、取决于ACTH浓度浓度 2、随、随ACTH分泌周期性变化分泌周期性变化 3、应激性刺激、应激性刺激 肾上腺皮质激素的分泌调
7、节肾上腺皮质激素的分泌调节 昼夜节律 应激 高级神经中枢 下丘脑 CRH 垂体 ACTH 肾上腺皮质 Cortisol 尿中17-OH Long-loop feedback Short-loop feedback 1.CRH和ACTH分泌 2.昼夜节律 3.应激 4负反馈调节 病因及分类病因及分类 ACTH依赖性(ACTH-dependent)70%库欣病(Cushings diseaes)80%异位ACTH分泌综合征 20%(Ectopic ACTH syndrome).非ACTH依赖性(ACTH-independent)肾上腺瘤(Adrenal adenoma)肾上腺癌(Adrenal c
8、arcinoma)双侧肾上腺小结节样增生 双侧肾上腺大结节样增生 库欣综合征临床类型：1.典型病例：多见Cushing 病，肾上腺腺瘤，异位ACTH综合症。2.重型：特征性为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒。由癌肿者重，进展快，摄食减少。3.早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不显著 4.以并发症为主者;如心衰、脑卒中、病理性骨折 5.周期性或间歇性：病因不明。临床表现 机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，促进脂肪重新分布 1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性 典型病例 2）蛋白质代谢
9、紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折 机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡 3)糖代谢紊乱：外周组织糖利用减少 肝糖输出增多 糖异生增加 糖耐量受损 继发性(类固醇性)糖尿病 4)电解质紊乱：机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)5)心血管病变 导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用 容量扩张 血管活性物加压反应增强 血管舒张受抑制 6）全身及神经系统
10、 肌无力、下蹲起立困难，不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂 7）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制 抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱 8)血液改变 多血质:(RBC，WBC增多)淋巴组织萎缩 淋巴细胞百分比率减少 9)性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软 Cushing综合征的症状和体征综合征的症状和体征 症状或体征症状或体征 频率频率(%)症状或体征症状或体征 频率频率(%)向心性肥胖向心性肥胖 7997 紫纹紫纹 5171 多
11、血质多血质 5094 水肿水肿 2860 糖耐量受损糖耐量受损 3990 背痛、病理性骨折背痛、病理性骨折 4050 乏力及近端肌病乏力及近端肌病 2990 多饮、多尿多饮、多尿 2544 高血压高血压 7487 肾结石肾结石 1519 心理改变心理改变 3186 色素沉着色素沉着 4 16 易瘀斑易瘀斑 2384 头痛头痛 0 47 女子多毛女子多毛 6481 突眼突眼 0 33 月经稀少或闭经月经稀少或闭经 5580 皮肤真菌感染皮肤真菌感染 0 30 阳痿阳痿 5580 腹痛腹痛 0 21 痤疮、皮肤油腻痤疮、皮肤油腻 2680 各种类型的病因及临床特点各种类型的病因及临床特点 依赖AC
12、TH的Cushing病 最常见，占50%以上 多见于成人，女多于男 多为垂体微腺瘤，少数为大腺瘤或ACTH细胞增生 可被大剂量地塞米松抑制，受CRH兴奋 双侧肾上腺增生 各种类型的病因及临床特点各种类型的病因及临床特点 异位ACTH综合症 垂体以外恶性肿瘤：小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺髓样癌 临床分型 缓慢发展型：化验类似依赖ACTH的Cushing综合征 迅速进展型：ACTH、FF显著增高，临床表现不典型 各种类型的病因及临床特点各种类型的病因及临床特点 肾上腺皮质腺瘤 占15-20%多见成人，男性多 起病缓慢 多毛及雄激素增多少见 各种类型的病因
13、及临床特点各种类型的病因及临床特点 肾上腺皮质腺癌 少见，占5%病情重，进展快 可有转移症状 Cushing 表现明显，有显著高血压，低血钾，有雄激素增多症状 腹痛，背痛 有时可触及肿块 各种类型的病因及临床特点各种类型的病因及临床特点 不依赖不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生的双侧肾上腺小结节性增生 多为儿童或青年多为儿童或青年 部分为家族性部分为家族性 ACTH低或测不到低或测不到 大剂量地塞米松不被抑制大剂量地塞米松不被抑制 肾上腺正常或增大，含许多肾上腺正常或增大，含许多结节结节(多数直径0.5cm)各种类型的病因及临床特点各种类型的病因及临床特点 不依赖不依赖ACTH的肾上腺大结
14、节样增生的肾上腺大结节样增生 肾上腺增大，含多个大结节，直径在5mm以上的良性结节，非色素性，症状常在妊娠或绝经后出现ACTH降低，大剂量DXM抑制不明显 病因现知与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关，如抑胃肽、黄体生成素、绒毛膜促性腺激素等的受体 肿瘤组织病理特点肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型:嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生 肿瘤组织功能特点肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性,大剂量DXM可抑制其分泌 不依赖CRH ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL 2
15、)异位ACTH综合征(ectopic ACTH syndrome)垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%常见原因常见原因(按发病率顺序按发病率顺序)胸腺癌 胰腺癌(胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 小细胞肺癌、支气管类癌 胃肠道肿瘤 肾上腺皮质腺瘤 占库欣综合征20%成年男性多见 腺瘤直径34cm 重量40g(530g)包膜完整 单个多见,少数为多个 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄
16、色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚 不依赖ACTH的库欣综合征 显微镜显微镜:细胞排列呈巢状或小梁状细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质富含脂质,胞浆清亮胞浆清亮,细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似 肾上腺皮质腺瘤 实验室检查实验室检查 一般检查：Hgb升高、嗜酸细胞减少、低血钾 内分泌检查 1.血皮质醇基础值升高或节律紊乱 2.尿17-OHCS及尿游离皮质醇升高 3.ACTH 4.地塞米松抑制试验(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl)8Am：275550nmol/L(1020)4Pm：85275nmol/L(310)12N 140nmol/L(55mol(20mg)/24h尿 库欣:75mol(25mg)/24h尿 b.24h尿17-KS(尿17-酮皮类固醇)睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 地塞米松抑制试验（地塞米松抑制试验（1）单剂量（过夜）地塞米松抑制试验 1、取血测皮质醇作为对照 2、1112 pm 口服
