1、11 1 强克强克 强强效效 安全安全 克克胜强直有信心胜强直有信心 上海赛金生物制药公司上海赛金生物制药公司 做中国的做中国的 最好的最好的 生物制药公司生物制药公司 www.C 21 强直性脊柱炎 2 31 强直性脊柱炎 强直性脊柱炎主要破坏 以骨及肌腱附着点受破坏为主 脊柱 髋关节 外周关节也有受累 伴一系列关节外表现 3 41 流行病学 性别：男：女性别：男：女=（1010-4 4）：）：1 1 年龄：多发于青壮年，年龄年龄：多发于青壮年，年龄3030-4040岁岁 种族：我国约种族：我国约0.3%,0.3%,目前大约有目前大约有400400万患者万患者 致残率高约1/3患者失去工作能
2、力 如果不进行治疗，2年致残率50，3年70 4 51 强直性脊柱炎的病程 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 5 61 强直性脊柱炎最常见的症状 通常情况下：通常情况下：疼痛部位具有由下向上逐渐发展疼痛部位具有由下向上逐渐发展的特点的特点 颈部颈部 骶尾骶尾 先先 后后 症状出现的次序症状出现的次序 颈痛颈痛 臀腰痛臀腰痛 胸痛胸痛 炎性腰背痛炎性腰背痛 青年发病（40岁以前）持续时间超过3个月 夜间痛明显辗转反侧 间歇性臀部痛大腿根、后腰 睡醒后发僵“生锈的感觉”、疲劳感 活动后会减轻休息不改善 6 71 胸痛,咳嗽、打喷嚏时疼痛 扩胸运动受限 强直性脊柱炎最常见的症状 胸廓活动示意图胸廓活动示意图
3、 扩胸运动受到了限制扩胸运动受到了限制 7 81 强直性脊柱炎症状 骶腰部的背痛和僵直在起床后晨间加重,在活动或运动后和洗热水澡后有所减轻 髋部和肩部的疼痛和僵直引起活动受限 扩胸运动受限以及颈部僵直,易产生疲劳感 伴发眼部虹睫炎以及其他部位的疾病 8 Shanghai Celgen BioPharm Confidential 91 强直性脊柱炎是慢性炎症关节炎 CHRONIC INFLAMMATORY ARTHRITIS 9 Shanghai Celgen BioPharm Confidential 101 10 Shanghai Celgen BioPharm Confidential A
4、S Undifferentiated Spondylo-arthropathy IBD Associated Arthritis Psoriatic Arthritis Reactive Arthritis 强直性脊柱炎的病因:ROLE OF TNF TNF 是强直性脊柱炎的病因 TNF levels are elevated in serum1 TNF levels are elevated in synovial tissue2 1Toussirot and Wendling,1994.Gratacos,1994.2Canete et al,1997.Grom et al,1996.3Br
5、aun et al,1995.Sacroiliac biopsy;TNF mRNA3 111 11 Shanghai Celgen BioPharm Confidential NGFR XDAR EDAR TROY CD40 DcR3 Fas OX40 AITR CD30 HveA 4-1BB TNFR2 DR3 TNFR1 CD27 LTBR RANK TACI BCMA DR6 OPG DR5 DcR1 DcR2 DR4 EDA FasL CD40L OX40L AITRL CD30L VEGI LIGHT 4-1BBL CD27L LTa a TNF LTb b TWEAK APRIL
6、BLYS RANKL TRAIL TNFRII IS A MEMBER OF TNFR SUPERFAMILY 121 TNF 诱导了细胞的信号传递系统 SIGNAL TRANSDUCTION 12 Shanghai Celgen BioPharm Confidential TNFa a TNFR TRADD FADD RIP TRAF2/5 Proliferation Inflammation Proliferation Inflammation Apoptosis Caspase 8 Effector Caspases MAP3K MAP2K JNK,p38 AP-1 NF-k kB NF
7、-k kB/Ik kB IKK cIAPs 131 13 Shanghai Celgen BioPharm Confidential NeutrophilsCapsuleSynovialSpaceSynovialMembraneOsteoclastsBoneCartilageOsteoblastsChondrocytesBoneHighEndothelialVenulePGE2IL-8IL-6PannusOsteoclastsOsteoblastsTNF-aIL-1 强直性脊柱炎的病因:ROLE OF TNF TNF-a a 141 强克是由CHO CELLS 产生的 重组TNFRII-FC
8、融合蛋白 14 Human 151 强克结合 TNF 15 Shanghai Celgen BioPharm Confidential Human TNF 161 强克 BLOCKS TNF INDUCED PATHOLOGY AND INFLAMMATORY SYMPTOM 16 Shanghai Celgen BioPharm Confidential 171 TDI 临床试验 The Journal of Rheumatology 2008;35:11 Liping Pang,Feng Huang等发表 随机双盲对照试验(强克/安慰剂)试验方法:40例诊断为强直性脊柱炎的患者(1984年
9、纽约标准,HLA-B27阳性)随机分成强克组和安慰剂组（例强克组例安慰组）强克组使用50mg/每周，共周 观察指标：临床表现：，实验室指标：以及 分泌细胞水平 和分泌细胞水平 17 181 TDI 临床试验结果 治疗六周后 强克组 安慰剂组 P值 ASAS20 71.40%5.40%P0.01 BASDAI50%47.60%10.50%P=0.016 BASFI 35.33+-23.66 19.10+-19.62 P=0.0201 CRP减少 75.80%P0.0001 ESR减少 72.60%P0.0001 18 191 TDI 临床试验结果 同时试验也第一次显示了使用强克试验组人群中由外周
10、单核细胞(peripheral monocytes)分泌的TNF-显著减少,19 201 强克用于活动性强直性脊柱炎患者的 临床疗效和安全性的临床试验报告 参加试验的单位和人员 解放军总医院 黄烽 北京朝阳医院 郑毅 浙江大学第二附属医院 吴华香 山东大学齐鲁医院 李兴福 苏州大学一附院 陈志伟 安徽医大一附院 徐建华 20 211 强克用于活动性强直性脊柱炎患者的 临床疗效和安全性的临床试验报告 试验为随机,双盲,安慰剂平行对照,多中心临床研究 治疗组300例,对照组100例 治疗组 强克50mg,皮下注射，每周一次，连续十二周 对照组 前周接受安慰剂，随后再接受6周的强克治疗 主要疗效观察
11、：实验进行六周后,ASAS20改善程度 安全性观察：不良反应发生性质与频率与实验室数据 21 221 强克用于活动性强直性脊柱炎患者的 临床疗效和安全性的临床试验报告 试验结果 22 02040602周4周6周试验组试验组对照组对照组231 强克用于活动性强直性脊柱炎患者的 临床疗效和安全性的临床试验报告 起效快起效快 二周后强克组达到ASAS20的患者比例为55.7%而安慰剂组仅为17%，0.001 疗效好疗效好 达到ASA20改善的患者比例，强克组第6周为 77.7%,而对照组仅为33%,P0.001 疗效持久疗效持久 强克组周ASAS20改善率达89.9%安全性高安全性高 试验组和对照组
12、在不良事件例数和发生率比较 无统计学差异,0.05 23 241 强克的使用方法和剂量 强克不同用药方案治疗强直性脊柱炎疗效比较 郝慧琴，黄烽等 发表于中国药物与临床年月第卷第期 试验目的：探索二种剂量（25mg/50mg)，不同间隔时间（25mg,2/week,50mg,1/week)对于中国强直性脊柱炎患者的疗效反应 结论：50mg50mg，每周一次，皮下注射，效果好，每周一次，皮下注射，效果好 24 251 强克与目前已上市产品的疗效数据分享 疗效观察 恩利 益赛普 强克 治 疗 时间 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 例数 74 78 71 72 285 96 ASAS2
13、0 2周 58.1%*12.80%55%*19%55.7%*17%4周 77%*23.10%66%*26%71.5%*29%6周 86.5%*29.50%68%*28%77.5%*32.30%*P0.001 Ref:中华内科杂志2010年9月第49卷第9期 Ref：中华风湿病学杂志2008年5月第12卷第5期 Ref：强克临床试验报告 25 数据图示40%50%60%70%80%90%100%第2周第4周第6周恩利益赛普强克261 与目前市场上已售产品质量的比较 辉瑞公司上对目前市场上已售产品的评价：辉瑞公司上对目前市场上已售产品的评价：有研究对依那西普和重组人型TNF受体-抗体融合蛋白的 终
14、产物进行初步可比性分析，结果显示与依那西普相比，聚合体增多4.5 倍、含大量蛋白质碎片和基础亚型物质、低分子蛋白浓度高且生物学效能降低25%，证实2种蛋白产物的生化和功能特性均存在差异 强生公司强生公司从中国市场购买3批产品，得出类似结论，并在美国的学术会议 上公布该结果，作为生物相似药质量不过关的例子。先声制药先声制药检测了批上市的销售的现有产品，发现 产品纯度最低的只有85%，批低于92%，多聚体含量8-12%临床表现为患者注射处会严重红肿，甚至会引起免疫原性反应，使得已售产品多次用药以后效果明显下降。26 271 AU0.0000.0100.0200.0300.0400.0500.060
15、Minutes2.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.0026.0028.0030.0011.45012.75414.152AU0.0000.0100.0200.0300.040Minutes0.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.0026.0028.0030.0011.51312.825AU0.000.020.040.06Minutes0.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.
16、0026.0028.0030.0011.56812.886Enbrel(P092533)YSP(20080305)CG001(184BU)SEC-HPLC 纯度图谱示例 281 样品 纯度（%）多聚体含量（%）检测日期 进口产品（P092533）98.7 1.3 2008.4.10 目前国内在售产品(20080306)85.7 14.3 2009.2.4 目前国内在售产品（20080302）90.1 9.9 2009.2.9 强克 (200804A01)97.5 2.5 2009.1.16 强克（184BU）97.4 2.6 2009.2.18 强克纯度与多聚体的含量比较 强克具有更好的药物浓度以及更少的多聚体 确保高疗效和副作用少 27 2 上海赛金生物医药有限公司简介上海赛金生物医药有限公司简介 2000年上海市政府立项，由上海医药集团与美国康达生物技术公司共同投资成立的中外合资企业 位于上海张江高科技园区 历经11年,总投资3亿元 科研，制造，市场销售，医学人员均有数十年的跨国医药企业管理经验 目前属于单一产品的创新型企业 后续研发产品主要集中于自身性免疫疾病和肿瘤等 上海市第一
