1、念珠菌病的临床诊疗念珠菌病的临床诊疗 普外普外ICU 王鹏飞王鹏飞 目 录 CONTENTS 常见致病真菌分类 2 抗真菌药物分类及特性 3 念珠菌病的诊疗策略 4 念珠菌病的特点 1（1）单细胞真菌，细胞呈圆形或椭圆形，不产菌丝，包括酵母菌和类酵母样菌。a、酵母菌是由母细胞以芽生方式繁殖，如新型隐球菌。b、类酵母样菌以芽生方式繁殖，其不脱离母细胞的延长芽体称为假菌丝，亦称假丝酵母菌即为各种念珠菌。（2）多细胞真菌，呈丝状，由菌丝和孢子组成，主要是霉菌如曲霉、毛霉菌（3）双相型真菌，即同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝状，此两种形态可随条件改变而互变，如组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子
2、菌、副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌等。（4）细菌样真菌，如放线菌、诺卡菌属（5）大型子实体真菌，如蘑菇或蕈菌 真菌分类真菌分类 重要医学酵母菌分类重要医学酵母菌分类 条件致病酵母菌条件致病酵母菌 念珠菌属念珠菌属 非念珠菌属非念珠菌属 白念珠菌白念珠菌 非白念珠菌非白念珠菌 克柔念珠菌克柔念珠菌 光滑念珠菌光滑念珠菌 其它念珠菌其它念珠菌 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 季也蒙念珠菌季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌 酵母属酵母属 60%重要医学霉菌分类重要医学霉菌分类 真菌引起脓毒血症的病例持续增加真菌引起脓毒血症的病例持续增加 Martin GS,Mannino DM,et al.N Engl
3、J Med.2003 Apr 17;348(16):1546-54.脓毒症病例 1979-2000年美国连续监测脓毒血症的病例数 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 225,000 150,000 75,000 25,000 15,000 10,000 5,000 0 Gram-negative bacteria Gram-positive bacteria Fungi 根据致病生物体,脓毒症在美国的病例数,1979-2000 仅供医药学丏业人士参考 真菌性sepsis病例增加了 207%5.9%2.7%念珠菌
4、 其他 曲霉菌 重症患者侵袭性真菌病诊断和治疗指南 在过去的几十年中ICU患者IFD的发病率不断增加，约占医院获得性感染的815%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFD最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。ICU患者IFD以念珠菌为主 China-SCAN研究表明：侵袭性念珠菌病引起的侵袭性念珠菌病引起的严重脓毒症高达严重脓毒症高达55%ICU侵袭性念珠菌病患者(n=306)脓毒性休克28%非脓毒性休克27%非严重 脓毒症45%严重 脓毒症55%注：严重脓毒症是指脓毒血症伴有器官功能障碍 Guo F,Yang Y,et al.J Antimicrob Chemother
5、.2013 Jul;68(7):1660-8.仅供医药学丏业人士参考 目 录 CONTENTS 常见致病真菌分类 2 抗真菌药物分类及特性 3 念珠菌病的诊疗策略 4 念珠菌病的特点 1 侵袭性真菌病的特点侵袭性真菌病的特点 更多的发生于之前无免疫抑制基础疾病的重症患者 基础疾病多样性：糖尿病，慢性阻塞性肺病（COPD），外科术后，外伤，烧伤，癌症患者，实体器官移植患者，新生儿 与疾病本身或治疗导致的免疫麻痹或免疫功能紊乱有关 ICU患者最突出的特点是解剖生理屏障完整性的破坏解剖生理屏障完整性的破坏 骆雪萍，等。重症监护病房侵袭性真菌病特点及诊断。重庆医学2010年9月第39卷第17期：238
6、9-91.ICU患者患者IFD感染的高危因素感染的高危因素 侵入性监测与治疗手段的广泛应用 应用广谱抗菌药物 常合并糖尿病，COPD，肿瘤等基础疾病 糖皮质激素与免疫抑制剂广泛应用 器官移植 肿瘤放化疗、艾滋病毒（HIV）感染 重症患者生存时间与住ICU时间延长 骆雪萍，等。重症监护病房侵袭性真菌病特点及诊断。重庆医学2010年9月第39卷第17期：2389-91.许友松，等。ICU患者侵袭性真菌病风险评分系统的建立和评价。安徽医学2002年11月第33卷第11期：1426-29.入住ICU的患者通常具有多个真菌感染的危险因素 念珠菌具有“亲上皮细胞”特性念珠菌具有“亲上皮细胞”特性 通过内吞
7、和渗透进入上皮细胞通过内吞和渗透进入上皮细胞 念珠菌侵入上皮细胞 粗箭头，内吞作用 细箭头，渗透作用 Sheppard DC et al.Cold Spring Harb Perspect Med.2014 Nov 3;5(1).酵母酵母菌丝相和菌丝相和white-opaque形态转换形态转换 屏障破坏让定植念珠菌发生入侵，转化为感染屏障破坏让定植念珠菌发生入侵，转化为感染 白念珠菌感染首先形成芽管，并借助于胞壁最外层的粘附素等结构粘附于宿主细胞表面，之后芽管逐渐向芽生菌丝或菌丝相转变，并穿入细胞内生长。Gow NA et al.Nat Rev Microbiol.2011 Dec 12;10
8、(2):112-22.皮肤屏障直接破坏，让菌丝相向细胞内“穿入”生长更容易，导致真菌感染。世界临床药物,2011年,第07期 中国真菌学杂志，2006年，第1卷，第五期 Valls J,et al.Infect Dis Clin North Am,2009,23:557-569 据美国疾病预防控制中心(CDC)统计,ICU内医院获得性感染中约20%为血流感染(BSI)，其中近87%与中心静脉导管(CVC)有关 血管内导管分离出的病原体中白色念珠菌占第二位 生物膜是一种附着于活组织或无活力组织的表面、由其自身产生的细胞外多聚基质(ECM)包裹的有结构的菌细胞群体 真菌生物膜的存在对耐药性产生影响
9、：生物膜形成可使真菌耐药性增加1000倍 导管相关感染导管相关感染 Five stages of biofilm development:(1)Initial attachment,(2)Irreversible attachment,(3)Maturation I,(4)Maturation II,and(5)Dispersion.可逆性黏附 不可逆性黏附 微菌落形成 成熟生物膜 生物膜扩散 生物被膜的形成生物被膜的形成 真菌生物被膜是指真菌附着于宿主腔道或生物材料表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等，将自身包绕其中而形成的膜样多细胞复合体。Biofilm forming(BF)or no
10、n-biofilm-forming(NBF)Highly active anti-biofilm(HAAB)or non-HAAB antifungal therapy Tumbarello M et al.PLoS ONE 2012;7(3):e33705.doi:10.1371 生物被膜对念珠菌血症预后的影响生物被膜对念珠菌血症预后的影响 念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。L-AMB L-AMB XTT Activity 不同浓度的FLC,AMB,Casp,and ABLC对 C.albicans(strain M61)生
11、物被膜的抑菌活性(用 XTT 标记)。卡泊芬净对真菌生物被膜的活性强卡泊芬净对真菌生物被膜的活性强 氟康唑 两性霉素B 两性霉素B脂质体 卡泊芬净 目 录 CONTENTS 常见致病真菌分类 2 抗真菌药物分类及特性 3 念珠菌病的诊疗策略 4 念珠菌病的特点 1 伊曲康唑 脂质体 两性霉素B 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净 多烯类 唑类 棘白菌素 两性霉素B 氟康唑 泊沙康唑 系统性抗真菌药 抗真菌药的不同作用机制-23-麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖 甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶 GS 棘白菌素:卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁 氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伊曲
12、康唑 抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜 Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.真菌细胞壁 氟胞嘧啶 阻断真菌核酸合成 两性霉素B 在大部分的侵袭性念珠菌病，脱氧胆酸两性霉素B的剂量为0.5-0.7mg/kg/天，针对较不敏感的光滑念珠菌、克柔念珠菌，剂量需要达1mg/kg。肾毒性是脱氧胆酸两性霉素B的最常见的、严重的并发症，50%的患者出现急性肾损伤及肾小
13、管酸中毒。脂质体两性霉素B治疗侵袭性真菌病时的常规剂量为3-5mg/kg。脂质体两性霉素B较脱氧胆酸两性霉素B肾毒性低。脂质剂型两性霉素B经尿排泄少，所以不适用于尿路感染。动物模型研究提示脂质剂型两性霉素B在CNS药代动力学及疗效方面均有优势。唑类 氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑及新的广谱三唑类药 物艾莎康唑，对于大多数的念珠菌属具有相似的抗菌活性。唑类药物对于光滑、克柔的敏感性较其他念珠菌抗菌活性弱。所有的唑类抗真菌药物对于细胞色素P450酶都有一定程度的抑制作用。氟康唑 在大规模的临床实验中，氟康唑的对于念珠菌血症的疗效与脱氧胆酸两性霉素B相当。作为口腔念珠菌病、食道念珠菌病、尿道念
14、珠菌病和阴道念珠菌 病的标准治疗方案。氟康唑很容易吸收，口服的生物利用度达静脉注射后的90%。氟 康唑的吸收非常稳定，不受食物、胃肠pH值或疾病状态影响。在三唑类药物中，氟康唑的脑脊液渗透性及玻璃体的渗透性最强，血清浓度70%。因此，常被用于治疗CNS及眼内念珠菌感染。氟康唑在尿液中的浓度达血浆浓度的10-20倍，他是有症状的膀胱炎的优选策略。伏立康唑 伏立康唑对于粘膜性及侵袭性念珠菌病有效，治疗由克柔念珠菌及对氟康唑耐药的念珠菌引起的感染。CSF及玻璃体的浓度达血清浓度的50%，对于这些部位的念珠菌感染的有效。尿中的浓度低，所以不能用于念珠菌的泌尿系统感染。口服伏立康唑的生物利用度很高，不受
15、胃肠pH值的影响，但当 与食物同服时，会降低其浓度。由于潜在的的环糊精累积及肾功能不全的患者有肾毒性风险，伏立康唑不推荐在肌酐清除率50 mL/min以下的患者中使用。口服伏立康唑在肾功能不全时不需调整剂量。伏立康唑毒副作用，包括有肝损，视觉障碍，幻觉，骨膜炎和中枢神经系统障碍等。棘白菌素类 棘白菌素类对于念珠菌各个菌种的最低抑菌浓度较低，包括光滑、念珠及克柔念珠菌，但对光滑念珠菌病的治疗有临床失败的可能。棘白菌素对近平滑假丝酵母菌的最低抑菌浓度较其他念珠菌高。棘白菌素类可应用于食道念珠菌病及侵袭性念珠菌病。棘白菌素的副反应很小，在成人中的药代动力学特性非常相似，除了眼部、CNS、尿液，棘白菌
16、素在各个部位的浓度相似。棘白菌素不经酶代谢，在肾功能不全或透析时不需要调整剂量。卡泊芬净是唯一一个在轻中度肝功能受损时需要减少剂量的棘白菌素。氟胞嘧啶 氟胞嘧啶是对于大部分的念珠菌菌种（除克柔念珠菌外）均有 活性的广谱抗真菌药，只有口服剂型。该药物的半衰期较短（2.44.8h），用法为25 mg/kg/4次/天。氟胞嘧啶的口服吸收率达80-90%，大部分以原型经尿液排出，对于肾功能减退的患者，需要调整剂量。该药物在CNS及眼部的浓度较高，其药物浓度相关的毒性反应为骨髓抑制及肝炎。由于单药使用时耐药的发生率高，所以氟胞嘧啶常用于联合其他药物治疗。单用效果不如两性霉素B，可与两性霉素B合用以增强疗效（协同作用）。氟胞嘧啶最常联合AmB治疗难治性的念珠菌和隐球菌感染，如念珠菌性心内膜炎，脑膜炎，或眼内炎。也用于对氟康唑耐药的光滑念珠 菌引起的有症状泌尿系统念珠菌病。抗真菌药物TDM的应用 伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑和氟胞嘧啶在治疗侵袭性真菌感染（包括粘膜及侵袭性真菌病感染）的过程中，TDM在优化疗效及减少毒性方面，起着非常重要的作用。常见念珠菌属对抗真菌药的折点 白念珠菌白念珠菌 氟康唑氟
