1、制药用水生产技术讲座制药用水生产技术讲座 杨宗发杨宗发 重庆医专药学院重庆医专药学院 内内 容容 简简 介介 一、一、新版新版GMP 对制药企业水系统的要求对制药企业水系统的要求 二二、洁净厂房给水排水系统洁净厂房给水排水系统 三三、制药用水分类制药用水分类 四、纯化水生产技术四、纯化水生产技术 五、注射用水生产技术五、注射用水生产技术 六、纯化水六、纯化水/注射用水制备的设计要求注射用水制备的设计要求 七、日常维护七、日常维护 一、一、新版新版GMP 对制药企业水系统的要求对制药企业水系统的要求 第九十六条第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合制药用水应当适合其用途，并符合中中华人民共和
2、国药典华人民共和国药典的的质量标准质量标准及相关要求。制药用水至及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。少应当采用饮用水。第九十七条第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当材料应当无毒、耐腐蚀无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的维的疏水性除菌滤器疏水性除
3、菌滤器；管道的设计和安装应当；管道的设计和安装应当避免死角、避免死角、盲管盲管。新版新版GMP 对制药企业水系统的要求对制药企业水系统的要求 第九十九条第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够应当能够防止微生物的滋生防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用纯化水可采用循环，注射用水可采用水可采用70以上保温循环以上保温循环。第一百条第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行应当对制药用水及原水的水质进行定期监定期监测，并有相应的记录测，并有相应的记录。第一百零一条第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道
4、进行水管道进行清洗消毒清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。GMP 对制药用水制备装置的要求对制药用水制备装置的要求 结构设计应结构设计应简单、可靠、拆装简便简单、可靠、拆装简便。为便于拆装、更换、清洗零件为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量采用标执行机构的设计尽量采用标准化、通用化、系统化零部件。准化、通用化、系统化零部件。设备内外壁表面设备内外壁表面,要求要求光滑平整、无死角光滑平整、无死角,易清洗、灭菌易清洗、灭菌。零。零件表面应做镀铬等表面
5、处理件表面应做镀铬等表面处理,以耐腐蚀以耐腐蚀,防止生锈防止生锈,设备外表设备外表面避免用油漆面避免用油漆,以防剥落。以防剥落。制备纯化水设备应采用制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的的材料质的的材料,制备纯化水的设备应定期清洗制备纯化水的设备应定期清洗,并对清洗效果进并对清洗效果进行验证。行验证。GMP 对制药用水制备装置的要求对制药用水制备装置的要求 注射用水接触的材料必须是注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢优质低碳不锈钢(例如例如316L不不锈钢锈钢)或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注
6、射用水的设备应定期清洗用水的设备应定期清洗,并对清洗效果进行验证。并对清洗效果进行验证。纯化水储备周期不易大于纯化水储备周期不易大于24h,储罐易采用不锈钢材料或经储罐易采用不锈钢材料或经验证无毒耐腐蚀验证无毒耐腐蚀,不渗出污染粒子的其他材料制作。保护其不渗出污染粒子的其他材料制作。保护其通气口应按装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应通气口应按装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑光滑,接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐定期污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐定期清洗、消
7、毒灭菌清洗、消毒灭菌,并对清洗、灭菌效果进行验证。并对清洗、灭菌效果进行验证。GMP 对制药用水输送的要求对制药用水输送的要求 纯化水和制药用水宜采用易拆卸、易清洗消毒的纯化水和制药用水宜采用易拆卸、易清洗消毒的不锈钢泵不锈钢泵输输送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水和制药用水的场合送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水和制药用水的场合,压缩空气和氮气需净化处理。压缩空气和氮气需净化处理。纯化水宜采用纯化水宜采用循环管路循环管路输送。管路设计应简洁输送。管路设计应简洁,应避免盲管应避免盲管和和 死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、无腐蚀、不死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、无腐蚀、不渗出污
8、染粒子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门渗出污染粒子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门,输送纯化水应输送纯化水应表明流向表明流向。输送纯化水和注射用水的管道和输送泵应定期清洗、消毒灭输送纯化水和注射用水的管道和输送泵应定期清洗、消毒灭菌菌,并对清洗、灭菌效果进行验证并对清洗、灭菌效果进行验证,验证合格后方可使用。验证合格后方可使用。GMP 对制药用水设备清洗的要求对制药用水设备清洗的要求 设备清洗的规程应遵循以下原则设备清洗的规程应遵循以下原则 有明确的有明确的清洗方法和清洗周期清洗方法和清洗周期。明确关键设备的明确关键设备的清洗验证方法清洗验证方法。清洗过程和清洗后检查的数据清洗
9、过程和清洗后检查的数据记录记录应存档保存。应存档保存。无菌设备的清洗无菌设备的清洗,尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌,并并 表明灭菌日期表明灭菌日期,必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在3天内使用。天内使用。某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。同一设备连续加工同一无菌产品时同一设备连续加工同一无菌产品时,每批之间要清洗灭菌每批之间要清洗灭菌,同一设同一设 备加工同一非灭菌产品时备加工同一非灭菌产品时,至少每周或每生产三批后进行全面的至少每周或每生产三批后进
10、行全面的 清洗。清洗。1、洁净厂房用水分类、洁净厂房用水分类 1）生活用水：）生活用水：标准标准生活饮用水水质卫生标准生活饮用水水质卫生标准（GB5749-85）2）生产用水：）生产用水：工艺用水工艺用水,锅炉用水锅炉用水,冷却水等冷却水等.3）消防用水：）消防用水：A 室内外消火栓供水系统室内外消火栓供水系统 B 自动喷水灭水系统。自动喷水灭水系统。2、给水系统、给水系统 1）生活，生产及消防给水系统：）生活，生产及消防给水系统：联合给水或分制给水。联合给水或分制给水。2）生产冷却水系统：）生产冷却水系统：一般采用循环冷却给水。工艺生产设备一般采用循环冷却给水。工艺生产设备（水温（水温 10
11、-20）动力设备（水温动力设备（水温32）二二、洁净厂房给水排水系统洁净厂房给水排水系统 3）软化水和纯水：）软化水和纯水：软化水主要防止结垢，制水主要钠离子交换法软化水主要防止结垢，制水主要钠离子交换法或反渗透法。低压锅炉水质标准（或反渗透法。低压锅炉水质标准（GB1576-96）。纯水直接用于生）。纯水直接用于生产。产。3、排水及废水处理、排水及废水处理 1）排水：）排水：排水口以下部位应设水封装置，应有完善的透气装置，排水口以下部位应设水封装置，应有完善的透气装置，防内外空气对流。防内外空气对流。2）废水处理：）废水处理：废水中含有病毒，有害微生物，致敏性物质，须采废水中含有病毒，有害微
12、生物，致敏性物质，须采用可靠或特殊处理方法达到排放标准才能排放。用可靠或特殊处理方法达到排放标准才能排放。二二、洁净厂房给水排水系统洁净厂房给水排水系统 1）饮用水：）饮用水：自来水公司供应的自来水自来水公司供应的自来水 或深井水，又称原水，或深井水，又称原水，国家标准国家标准GB5749-85生活饮用水卫生标准生活饮用水卫生标准。不能直接用作制剂的制备或不能直接用作制剂的制备或 试验用水。试验用水。2）纯化水：）纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。A 用
13、离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水又称去离子水。水又称去离子水。B 用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水又称蒸馏水。用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水又称蒸馏水。可作普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制可作普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制 三三、制药用水分类制药用水分类 3）注射用水：）注射用水：是以纯化水作为原水，经特殊设计的是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。可作为配制注射剂用的溶剂。可作为配制注射剂用的溶剂
14、。4）灭菌注射用水：）灭菌注射用水：为注射用水依照注射剂生产工艺为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。制备所得的水。用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。三三、制药用水分类制药用水分类 四、纯化水生产技术四、纯化水生产技术 任务：去除水中的任务：去除水中的溶解离子，有机物，微粒，细菌，溶溶解离子，有机物，微粒，细菌，溶解氧（溶解气体）解氧（溶解气体）等杂质。等杂质。特点：特点：1)系统中越来越多采用系统中越来越多采用消毒消毒/灭菌灭菌设施；设施；2)传统的送水管路演变为传统的送水管路演变为循环管路循环管路。制备：制备：去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。去离子
15、器、反渗透装置、蒸馏水机。水质与水的净化水质与水的净化 水中的杂质包括：水中的杂质包括：1）电解质电解质 2）溶解气体溶解气体 水中的溶解气体包括水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等等 3）有机物有机物 如有机酸如有机酸，有机金属化合物有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用分子量大；通常用总有机碳总有机碳（TOC）和和化学耗氧量度化学耗氧量度（COD）来来反映这类物质在水中的相对含量反映这类物质在水中的相对含量。4）悬浮颗粒物悬浮颗粒物 如泥沙如泥沙，尘埃尘埃，微生物微生物，胶化颗粒胶化颗粒，有机物有机物 5）
16、微生物微生物 包括细菌包括细菌，浮游生物浮游生物，藻类藻类，病毒病毒，热原热原 前处理、脱盐、后处理 水的净化技术水的净化技术 纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水 制备系统制备系统+贮存分配系统贮存分配系统 贮罐，分配，灭菌+水的净化技术水的净化技术脱盐技术脱盐技术 视含盐量用电渗析电渗析、离子交换离子交换、反渗透反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。水的净化技术水的净化技术后处理技术后处理技术 紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过滤 常用制纯化水的几种方案常用制纯化水的几种方案 预处理+RO+RO（国内“目前”常用国内“目前”常用）预处理+RO+EDI（电去离子法,常用）预处理+阴阳离子交换（10年前常用）预处理+蒸馏 预处理+RO+RO+EDI（同时要求去内毒素的方案之一）预处理预处理+RO+RO+EDI 1)原水符合饮用水标准。原水符合饮用水标准。2)多介质过滤器及软水器能多介质过滤器及软水器能反冲、再生、排放。反冲、再生、排放。3)活性碳过滤器为有机物集中地，为防污
