1、 临沂市沂水中心医院血液科 陈坤红 近年来近年来，弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤（DLBCLDLBCL）的的基础研究基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨大诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展进展。为提高我国临床医生对为提高我国临床医生对DLBCLDLBCL诊断诊断、鉴别诊鉴别诊断及规范化治疗水平断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会中华医学会血液学分会和中国抗癌学会淋巴瘤专业委员会参考和中国抗癌学会淋巴瘤专业委员会参考ESMOESMO DLBCLDLBCL指南指南，结合我国实际情况制定了此指南结合我国实际情况制定了此指南。DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现
2、和预后等方面具有很大异质性的恶性肿瘤。其发病率约占NHL的31%34%，在亚洲国家一般大于40%。我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告指出，在中国DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。1、DLBCL的定义 2、DLBCL的诊断、分期及预后判断 3、DLBCL的治疗推荐 弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(DLBCLDLBCL)为侵袭性大为侵袭性大B B淋巴淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大于组织细胞核，细胞体积组织细胞核相近或大于组织细胞核，细胞体积不小于正常
3、淋巴细胞的两倍。不小于正常淋巴细胞的两倍。可发生于任何年龄，高峰年龄为可发生于任何年龄，高峰年龄为5050-7070岁，男性岁，男性 稍多见于女性稍多见于女性 淋巴结肿大淋巴结肿大 40%40%的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软组织和各种脏器中枢神经系统、软组织和各种脏器 多为临床多为临床IIIIII-IVIV期期 WHO的2008年分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为：中心母细胞型 免疫母细胞型 间变型 特殊的少见亚型如纵膈大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和富于T细胞/组织细胞型等。DLBCLDLBCL亚型亚型 富于T细胞/
4、组织细胞DLBCL 原发性CNS DLBCL 原发性皮肤DLBCL，腿型 EBV阳性老年DLBCL 其他其他DLBCL 原发性纵隔(胸腺)DLBCL 伴慢性炎症的DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿病 ALK阳性DLBCL 浆母细胞性淋巴瘤 起自HHV-8相关多中型Castleman病的DLBCL 原发性渗出性淋巴瘤 DLBCL DLBCL，NOSNOS 常见形态学变型常见形态学变型 免疫母细胞性 中心母细胞性 变异性 罕见形态变异型罕见形态变异型 分子学亚群分子学亚群 生发中心B细胞样(GCB)活化B细胞样(ABC)免疫组化亚群免疫组化亚群 CD5+DLBCL 生发中心B细胞样(GCB)非生发中心B细
5、胞样(Non-GCB)两种交界性两种交界性(灰区灰区)淋巴瘤：淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 不同类型的DLBCL在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床预后相关。分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB亚型的预后好于非GCB。表明病毒、慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生。列出两种交界性淋巴瘤，有助于病理和临床医生进一步研究。DLBCLDLBCL简要介绍简要介绍 DLBCLDLBCL的诊断、分期及预后判断的诊断、分期及预后判断 DLBCLDLBCL的治疗推荐的治疗推荐
6、 干细胞 前B细胞 B1细胞 活化的淋巴样母细胞 免疫母细胞 浆细胞 边缘带细胞 生发中心生发中心 淋巴结淋巴结 抗原刺激 滤泡母细胞 中心母细胞 中心细胞 生发中心生发中心DLBCLDLBCL 非生发中心非生发中心DLBCLDLBCL 生发中心生发中心B B细胞细胞 记忆细胞记忆细胞 浆细胞浆细胞 “童贞细胞”“童贞细胞”典型的免疫表型：典型的免疫表型：泛泛B B细胞表型：细胞表型：CD45+CD45+、CD20+CD20+、PAX5+PAX5+、CD3CD3-生发中心型生发中心型D DLBCLLBCL：CD10+CD10+或或BCLBCL-6+6+，IRF4/MUM1IRF4/MUM1-非
7、生发中心型非生发中心型DLBCLDLBCL：CD10CD10-、IRF4/MUM1+IRF4/MUM1+；或或BCLBCL-6 6-、IRF4/MUM1IRF4/MUM1-诊断有赖于病理检查诊断有赖于病理检查 初次诊断推荐切除或部分切除活检 粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、PCR技术等 应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义逐渐被重视 Ann Arbor/CotswordsAnn Arbor/Cotswords分期系统分期系统 I期 侵犯单个淋巴结区域(I)侵犯单个结外部位(IE)II期 侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈
8、肌的同侧(II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III期 膈肌上下淋巴结区域均有侵犯(III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或两者均侵犯(IIIES)IV期 在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等 Lister TA et al.J of Clin Onc 1989;7(11):1630-6 ECOGECOG (美国东部肿瘤协作组美国东部肿瘤协作组)评分评分 0 正常生活 1 有症状，但不需要卧床，生活能自理 2 50%以上时间不需要卧床，偶尔需要照顾 3 50%以上时间需要卧床，需要特殊照顾 4 卧床不起 国际预后
9、指数国际预后指数(IPI)(IPI)风险分组风险分组 风险数风险数 5 5年年 低危 0或1 70%70%-80%80%低-中危 2 50%50%-60%60%高-中危 3 40%40%-50%50%高危 4或5 20%20%-30%30%年龄调整的国际预后指数年龄调整的国际预后指数(aaIPIaaIPI)年龄：60岁 体能状态评分：2分 LDH：正常值 结外受累部位：2个 疾病分期：III或IV期 适用于年龄60岁的患者 体能状态评分：2-4 LDH：正常值 疾病分期：III或IV期 The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Fac
10、tors Project.N Engl J Med.1993;29:98794 DLBCLDLBCL简要介绍简要介绍 DLBCLDLBCL的诊断、分期及预后判断的诊断、分期及预后判断 DLBCLDLBCL的治疗推荐的治疗推荐 病史 体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤 体能状态 实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋白 骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵 乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测 影像学检查 胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT 肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT 原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT 胃肠道
11、受侵时做胃肠镜 中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI 有条件者可以PET-CT替代CT 治疗反应治疗反应 体查体查 淋巴结淋巴结 淋巴结肿块淋巴结肿块 骨髓骨髓*完全缓解 正常 正常 正常 正常 不确定的完全缓解 正常 正常 正常 不确定 正常 正常 缩小75%以上 正常或 不确定 部分缓解 正常 正常 正常 阳性 正常 缩小50%以上 缩小50%以上 无关 肝脾缩小 缩小50%以上 缩小50%以上 无关 复发或 进展 肝/脾增大，新病灶 新发或增大 新发或增大 复发*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行。Cheson BD et al.J
12、 Clin Oncol 1999;17:1244 疗效疗效 定义定义 结内肿块结内肿块 肝、脾肝、脾 骨髓骨髓 完全缓解 所有病灶的证据均消失 1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET转为阴性的任何大小淋巴结；2.FDG亲和性不定或PET阴性，CT显示病灶缩小至正常大小 不能触及，结节消失 重复活检结果阴性；如果形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴性 部分缓解 可测量病灶缩小，没有新病灶 6个最大病灶SPD缩小50%；其他结节大小未增加 1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原受累部位有1或多个PET阳性病灶 2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示病灶缩小 结节SPD（或单个结节最大横径
13、）缩小50%；肝脾没有增大 如果治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确 SPD，最大垂直径乘积之和 Cheson BD et al.J Clin Oncol 2007;25(5):579-86 疗效疗效 定义定义 结内肿块结内肿块 肝、脾肝、脾 骨髓骨髓 疾病稳定 未达完全缓解、部分缓解或进展 1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；治疗后原病灶仍为PET阳性；CT或PET显示没有新病灶；2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示原病灶大小没有改变-复发或进展 任何新增加的病灶或原病灶，直径增大50%出现任何径线1.5 cm的新病灶；多个病灶SPD增大50%或治疗前短径1cm的单病灶
14、的最大径增大50%；治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性 任何病灶SPD增大50%新发或复发 SPD，最大垂直径乘积之和 Cheson BD et al.J Clin Oncol 2007;25(5):579-86 Fisher RI,et al.N Engl J Med 1993;328:10026 美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。20002000年以后，随着美罗华的引入，年以后，随着美罗华的引入，R R-CHOPCHOP极大提高了极大提高了DLBC
15、LDLBCL的生的生存率，成为了存率，成为了DLBCLDLBCL的治疗金标准。的治疗金标准。预后较差预后较差 aaIPI=1 和和/或伴大包块或伴大包块 13%13%预后良好预后良好 aaIPI=0 且无大包块且无大包块 9%年轻年轻(60 岁岁)老年老年(60岁岁)高危高危 aaIPI2 18%18%预后不良预后不良 60%60%老年老年DLBCL患者的一线治疗推荐：患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21 年轻（年轻（60岁）考虑6-8R-CHOP治疗。对于其中超高龄（80岁）若无心功能不全，则推荐6R-miniCHOP21 若存在心功能不全，则慎用阿霉素。如为睾丸弥漫大B细
16、胞淋巴瘤，在接受化疗后建议行对侧睾丸放疗 高中危患者，特别是对于一个以上部位结外累及或LDH升高的患者，有CNS复发的危险。睾丸和乳腺淋巴瘤患者应接受CNS预防治疗。30%的的DBLCL患者最终复发患者最终复发 大部分在治疗后早期复发大部分在治疗后早期复发 一部分患者在治疗后一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发年甚至更长时间复发 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差发后仍然预后较差 二线化疗方案二线化疗方案 美罗华美罗华 完全或部分缓解完全或部分缓解 干细胞移植支持下干细胞移植支持下的大剂量化疗的大剂量化疗 局局部放疗部放疗 (30(30-40Gy)40Gy)病情稳定或进展病情稳定或进展 临床试验临床试验 最佳支持治疗最佳支持治疗 拟行干细胞移植的患者拟行干细胞移植的患者 R-CHOP:利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松 R-剂量调整EPOCH:利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素 miniCHOP:利妥昔单抗+减剂量的CHOP(1/2_1/3)左心功能不全的患者一线方案 R-CEOP(利妥昔单
