1、NMOSD 中国视神经脊髓炎谱系疾诊断与治疗指南 2017年9月7日 视神经脊髓炎视神经脊髓炎 免疫介导免疫介导以视神经和脊髓受累为主的以视神经和脊髓受累为主的CNSCNS炎性脱髓鞘疾病炎性脱髓鞘疾病 MS NMO AQP4-IgG 2007 NMOSD 1.延髓最后区 2.丘脑 3.下丘脑 4.第三和第四脑室周围 5.脑室旁 6.胼胝体 7.大脑半球白质 临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性 如单发或复发性ON 单发或复发性LETM 伴有类风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM 他们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例
2、最终演变为NMO 随后的研究发现：NMO和NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异 部分NMOSD患者最终演变为NMO AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性 目前的免疫治疗策略与NMO是相似或相同的 取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD 他是一组主要由体液免疫参与的抗原抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱 鉴于AQP4-IgG具有高度的特异性和较高的敏感性，诊断小组进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组合AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则 2015 NEW NMOSD N
3、MOSDNMOSD流行病学流行病学 小样本流行病学资料 NMOSD的患病率在全球各地区均比较接近，约为1-5/10万人*年，但在非白种人（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住居民人群中更为易感。NO 在特发性炎性脱髓鞘（IIDDS）疾病构成比例上，NMOSD明显高于白种人群 如在NMOSD：MS比例上，白种人约1：100，非白色人种约为40：60 在性别构成上，NMOSD女性明显高发，女男患病率比例高达（9-11）：1 NMOSD首次发病见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为39岁 NMOSDNMOSD流行病学流行病学 NMOSD常与一些自身免疫性疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥
4、本氏病等发生共病现象 NMOSD为高复发、高致残性疾病 90%90%以上患者多为时相病程 60%60%的患者1年内复发 90%90%的患者在3年内复发 多数患者遗留有严重的视力障碍和/或肢体功能障碍，尿便障碍 NMOSDNMOSD临床表现及分型临床表现及分型 六大核心临床症状 1.1.视神经炎视神经炎 2.2.急性脊髓炎急性脊髓炎 3.3.延髓最后区综合征延髓最后区综合征 4.4.急性脑干综合征急性脑干综合征 5.5.急性间脑综合征急性间脑综合征 6.6.大脑综合征大脑综合征 每组核心临床症候与影像同时对应存在时指出NMOSD的诊断特异性最高，如仅单一存在典型临床表现或影像学特征，其作为支持诊
5、断的特异性会有所下降 NMOSD NMOSD 临床表现临床表现 1 1-ON/rON/r-ONON 可为单眼、双眼同时或相继发病；多起病急，进展迅速 视力多显著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可发生严重视野缺损；部分病例治疗效果不佳，残余视力0.1 更易累及视神经后段及视交叉，病变节段可大于1/2视神经长度。急性期可表现为视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等 慢性期可以表现为视神经萎缩，形成双轨征 NMOSD NMOSD 临床表现临床表现 2 2-急性脊髓炎急性脊髓炎 纵 向 延 伸 的 脊 髓 节 段 横 贯 性 损 害 是NMOSD最具特征性的影像表现 部分单一脊髓受累症候。单次或多次。
6、长度多超过3个椎体节段，多为横贯性受损，部分早期病例可短于3个椎体阶段或不完全横贯性受累，部分病例在随后的病程演变过程中出现其它部位受累表现 急性期：急性期：病变可以出现明显肿胀，呈长T1长T2表现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、线样强化，相应脊膜亦可强化 慢性恢复期：慢性恢复期：可见脊髓萎缩、空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长T2信号。少数脊髓病变首次发作可以小于个椎体节断，急性期多表现为明显肿胀及强化 A 长节段；B 中央型；C 肿胀；D 强化；E、F 萎缩；G慢性期不连续 NMOSD NMOSD 临床表现临床表现 3 3-延髓最后区综合征延髓最后区综合征 延髓最后区综合征：可为单一首发
7、症候。表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他原因解释 延髓背侧为主，主要累及最后区域，呈片状或线状长T2信号，可与颈髓病变相连 NMOSD NMOSD 临床表现临床表现 4 4-其他脑病类型其他脑病类型 部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现于NMOSD脑内特征影像对应的症候 1.脑干及第四脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等 2.下丘脑症候：困倦、发作性睡病样表现，顽固性低钠血症、体温调节障碍等 3.大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓，认知水平下降、头痛等 4.可无任何症候 临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；合并或不合并AQP4-IgG阳性；合并或不合并风湿自身免疫性相
8、关抗体阳性，如ANA、SSA、SSB等情况 NMOSD NMOSD 实验室检查实验室检查 脑脊液：多数患者急性期CSF白细胞10*109/L，约1/3患者急性期CSF白细胞50*109/L，部分患者CSF中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸性粒细胞 CSF寡克隆区带阳性率20%，CSD蛋白多明显增高，可大于1g/L 血清及CSF AQP4-IgG：AQP4-IgG是NMO特有的生物学标志物，具有高度的特异性。目前检测方法众多，公认的特异度和灵敏度较高的方法有细胞转染免疫荧光法（CBA）及流式细胞法，其特异度高达90%以上，敏感度高达70%，酶联免疫吸附法测定AQP4-IgG较敏感，但有假阳性。用其滴度
9、对疾病进展和复发评价尚有争议。因此，对于ELISA结果中低滴度水平的AQP4-IgG阳性病例和不典型临床表现着，应该谨慎判断。推荐采用CBA法检测AQP4-IgG或两种以上的方法动态反复验证 NMOSD NMOSD 实验室检查实验室检查 其他自身免疫抗体检测：约50%NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体（ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断 NMOSD是否存在异质性一直存在争议：临床观察发现，有20%-30%NMOSD患者AQP4-IgG阴性。最近报道的少突胶质细胞糖蛋白MOG抗体阳性较高，这些病例发病要更年轻
10、，男性居多，下胸髓更易受累。临床过程相对较轻，复发不频繁。临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并N-甲基D天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步研究观察 NMOSD NMOSD 实验室检查实验室检查 视功能相关检查 1.视敏度：（最佳矫正）视力下降，部分患者残留视力小于0.1，严重者仅存在光感甚至全盲。2.视野：可表表现为单眼或双眼受累，表欣慰各种形式的视野缺损 3.视觉诱发电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。4.OCT检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄，且不易恢复 NMOSD NMOSD 诊断诊断 以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本依据 以A
11、QP4-IgG作为诊断分层 并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断 排除其他疾病可能 2006年Wingerchuk等指定的NMO诊断标准：要求必须具备要求必须具备：视神经炎和急性脊髓炎视神经炎和急性脊髓炎 并同时满足三项支持标准中的至少两项：并同时满足三项支持标准中的至少两项：脊髓脊髓MRI病灶病灶3个椎体节段；个椎体节段；头颅头颅MRI不符合不符合MS诊断标准；诊断标准；血清血清AQP4-IgG阳性。阳性。NMOSD NMOSD 诊断诊断 NMOSD NMOSD 诊断诊断 此外，新的NMOSD诊断标准亦无法规范下列情况的疾病分类归属问题；对于AQP4-IgG（+）病例（1）无临床症状；（2）
12、合并肿瘤+自身免疫抗体（+）等 对于AQP4-IgG阴性或未知结果的病例（1）临床症状+无前三项核心症候+无/有影像学支持；（2）临床发作+核心症候+无影像学支持；（3）临床发作+无DIS或rON/rLETM 对于上述情况，均不符合2015年NMOSD标准的脱髓鞘疾病，建议定期进行临床，影像及免疫标记物的随访观察，病进一步查找证据和其他可能的疾病相鉴别。NMOSD NMOSD 鉴别诊断鉴别诊断 对于早期NMOSD或临床，影像特征表现不典型的病例，应该充分进行实验室及其他相关检查，注意与其他可能疾病相鉴别，并进行动态随访 不支持NMOSD的表现 NMOSD NMOSD 鉴别诊断鉴别诊断 相关鉴别
13、疾病 主要包括 1.其它炎性脱髓鞘疾病：MS、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘等 2.系统性疾病：SLE、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等 3.血管性疾病：缺血性视神经病；脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等 4.感染性疾病：结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等 5.代谢中毒性疾病：中毒性是神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernick脑病、缺血缺氧性脑病等 6.遗传性疾病：Leher是神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等 7.肿瘤及副肿瘤相关疾病：脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等 8.其他：颅底畸形、脊髓压迫症等 NMOSD
14、NMOSD 治疗治疗 循证医学+患者的经济条件和意愿+早期、合理 目前NMOSD的治疗推荐主要是基于一些小样本的临床试验、回顾性研究、以及专家共识，并借助其他自身免疫性疾病治疗经验而得出 急性期治疗，序贯治疗（免疫抑制治疗），对症治疗和康复治疗 NMOSD NMOSD 治疗治疗 急性期治疗急性期治疗 主要目标：主要目标：NMOSD的急性期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症 适应对象：适应对象：为有客观神经功能缺损证据的发作或复发期患者 主要药物及用法如下：NMOSD NMOSD 治疗治疗 急性期治疗急性期治疗 1.糖皮质激素：治疗短期内能促进NMOSD急性期患者神经功能恢
15、复（A级推荐），延长激素用药对预防NMOSD的神经功能障碍加重或复发有一定作用 治疗原则：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，长期维持 推荐方法：甲泼尼龙1g静滴/d*3d 500mg静滴/d*3d 240mg静滴/d*3d 120mg静滴/d*3d 泼尼松60mg 口服/d*7d 50mg口服/d*7d 顺序递减至中等剂量30-40mg/d时，依据序贯治疗免疫抑制剂作用时效快慢与之相衔接。逐步放缓减量速度，如每2周递减5mg，至10-15mg口服/d，长期维持。NMOSD NMOSD 治疗治疗 急性期治疗急性期治疗 1.糖皮质激素：注意事项：部分NMOSD患者对激素有一定依赖性，在减量过程中，病情再次
16、加重，对激素依赖型患者，激素减量过程中要慢，可每1-2周减5-10mg，至维持量（5-15mg/d），与免疫抑制剂长期联合使用 大剂量激素治疗可引起心律失常，应注意激素冲击速度要慢，每次静滴应持续3-4小时，以免引起心脏副反应，一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药 应用直至泵抑制剂预防消化道出血 对年龄较大或有卒中危险因素的患者应进行卒中预防 激素及其他常见副作用包括电解质紊乱、血糖、血压、血脂异常。上消化道出血、骨质疏松、股骨头坏死等，激素治疗中应注意补钾、补钙，应用维生素D，较长时间应用激素可家用二磷酸盐。尽量控制激素用量和疗程，一预防激素引起的骨质疏松、股骨头坏死等并发症 NMOSD NMOSD 治疗治疗 血浆交换血浆交换 2.PE：部分重症NMOSD患者尤其是ON或老年患者，相对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应差，用PE治疗可能有效（B级推荐），对AQP4-IgG阳性或抗体阴性NMOSD患者均有一定疗效，特别是早期应用。建议置换5-7d，每次用血浆1-2L 静脉注射大剂量免疫球蛋白：对大剂量甲泼尼松龙冲击疗法反映差的患者，可选用IVIg治疗（B级推荐）。免疫球蛋白用量为0.4g/Kg
