1、血栓性微血管病的诊治血栓性微血管病的诊治 复旦大学附属肿瘤医院监护室 林琼华 背景背景 A 16 year old girl anemia,petechiae,fever and renal involvement “Acute febrile,anemia with hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries”Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-9 血栓性微血管病血栓性微血管病 定义定义 TMATMA（Thrombotic Thrombotic microangiopathymic
2、roangiopathy）以微血管性溶）以微血管性溶血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变 HUS 血栓性微血管病血栓性微血管病 TMA TTP H因子因子 突变突变 硬皮病硬皮病 妊娠妊娠 恶性恶性 高血压高血压 血管炎血管炎 肿瘤肿瘤/化疗化疗 其它其它 移植移植 血栓性微血管病 血栓性微血管病血栓性微血管病 溶血性尿毒症综合征溶血性尿毒症综合征 （Hemolytic Uremi
3、c SyndromeHemolytic Uremic Syndrome，HUSHUS）：微血管病性溶血性）：微血管病性溶血性贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征,主要见于婴儿和主要见于婴儿和儿童儿童 血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜 （Thrombotic Thrombotic thrombotytopenicthrombotytopenic purpura,TTPpurpura,TTP）：）：HUSHUS三联征三联征并伴有并伴有NSNS症状和发热，主要见于成人症状和发热，主要见于成人 HUS病因病因 感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单
4、胞菌、伤感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可病毒、寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可病毒、HIVHIV等等 遗传遗传：多为常染色体隐性遗传，预后不良，病死率高：多为常染色体隐性遗传，预后不良，病死率高 药物：丝裂霉素（药物：丝裂霉素（MMCMMC，2%2%-3%3%）、顺铂、博来霉素、长春新）、顺铂、博来霉素、长春新碱、阿糖胞苷、柔红霉素，口服避孕药物、抵克立得、噻氯匹定、碱、阿糖胞苷、柔红霉素，口服避孕药物、抵克立得、噻氯匹定、奎宁奎宁 继发性：继发于继发性：继发于SLESLE、链球菌感染后肾小球肾炎、链球菌感染后肾小球肾炎、MPGNMPGN 、肿瘤、肿瘤、
5、妊娠、实体器官（肾、心脏及肝）及骨髓移植后妊娠、实体器官（肾、心脏及肝）及骨髓移植后 特发性：病因不明，病变可以复发，可有补体缺乏特发性：病因不明，病变可以复发，可有补体缺乏 HUSHUS分型分型 典型典型D+HUSD+HUS（腹泻相关（腹泻相关)非典型非典型D D-HUSHUS（非腹泻相关）（非腹泻相关）机制 VTEC感染（Verotoxin-producing E.coli）补体旁路途径的调节异常 年龄 多见于儿童 各年龄 起病 急骤 隐匿 前驱 急性胃肠炎前驱症状 不伴有腹泻前驱症状 预后 较好，不易复发 较差，易复发 发病机制发病机制 VTECVTEC菌株感染及菌株感染及StxStx的
6、细胞毒作用的细胞毒作用 内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤 血小板激活、内皮损伤血小板激活、内皮损伤 vWFvWF因子异常因子异常 VTECVTEC菌株感染菌株感染 VTECVTEC菌株产生的志贺菌毒素（菌株产生的志贺菌毒素（StxStx）可以损害肠粘膜血管，）可以损害肠粘膜血管，引起出血性结肠炎引起出血性结肠炎 其中其中70%70%为为 O157O157：H7H7 StxStx可诱导内皮细胞释放可诱导内皮细胞释放vWFvWF因子促进血栓形成因子促进血栓形成 VTEC Verotoxin 与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 腹泻 粘膜血管网 O157:H7 出血性结
7、肠炎 Verotoxin进入肠道血 循环与粒细胞结合 血管内皮系统 HUS 产神经氨酸酶（产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌）肺炎链球菌 RBCRBC、PLTPLT和内皮细胞膜均有和内皮细胞膜均有TF TF（ThomsenThomsen-FriedenreichFriedenreich）抗原，抗原，被被N N-乙酰神经氨酸酶所覆盖乙酰神经氨酸酶所覆盖 神经氨酸酶降解神经氨酸酶降解N N-乙酰神经氨酸酶使乙酰神经氨酸酶使TFTF抗原抗原裸露，造成血裸露，造成血细胞聚集、肾小球损伤和广泛的微血拴形成细胞聚集、肾小球损伤和广泛的微血拴形成 神经氨酸酶 RBC PLT 内皮细胞病内皮
8、细胞病 HUS vWFvWF因子异常因子异常 vWFvWF具有介导血小板粘附于血管壁的功能，内皮细胞损伤具有介导血小板粘附于血管壁的功能，内皮细胞损伤后后vWFvWF释放入外周血释放入外周血 HUSHUS患者急性期血浆中完整的患者急性期血浆中完整的vWFvWF亚基大量减少，亚基大量减少，vWFvWF的的异常结构片段增加，而异常结构片段增加，而vWFvWF巨大多聚体则减少。巨大多聚体则减少。vWFvWF和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血管内血栓的形成管内血栓的形成 肾脏肾脏 急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰急性肾衰为本病
9、的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰 蛋白尿，镜下血尿、管型尿，重度溶血可有血红蛋白尿蛋白尿，镜下血尿、管型尿，重度溶血可有血红蛋白尿 光镜下肾小球病变呈局灶性分布，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮光镜下肾小球病变呈局灶性分布，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮细胞下间隙增宽，毛细血管壁增厚，管腔狭窄，可有微血栓形成细胞下间隙增宽，毛细血管壁增厚，管腔狭窄，可有微血栓形成 肾小动脉可见血管腔内血栓形成及管腔闭塞，进而引起局灶或广肾小动脉可见血管腔内血栓形成及管腔闭塞，进而引起局灶或广泛的肾内质坏死泛的肾内质坏死 病理表现病理表现 血液系统血液系统 急性期即有溶血性贫血和血小板减少急性期即有溶血性贫血和血小板
10、减少 血小板凝聚、半衰期缩短及破坏增加，致外周血血小板计数减少血小板凝聚、半衰期缩短及破坏增加，致外周血血小板计数减少(通常为通常为303010109 910010010109 9/L/L)，不成熟的血小板增加，不成熟的血小板增加 末梢血中出现红细胞碎片末梢血中出现红细胞碎片、棘细胞等异形红细胞（破碎红细胞正、棘细胞等异形红细胞（破碎红细胞正常常0.5%,5%5%抗补体治疗可用于补充血浆臵换，市场上唯一可用的抗补体治疗可用于补充血浆臵换，市场上唯一可用的抗补体制剂抗补体制剂EculizumabEculizumab是重组人抗补体是重组人抗补体C5C5单克隆抗体单克隆抗体 免疫抑制剂免疫抑制剂 血
11、栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜 TTP(thrombotic thrombocytopenic TTP(thrombotic thrombocytopenic purpurapurpura )血栓性血小板血栓性血小板减少性紫癜，发病率低于减少性紫癜，发病率低于HUSHUS，约为，约为1/1/百万人百万人 患者中女性稍多，成人多见患者中女性稍多，成人多见 病情易反复发作，无季节性倾向，无流行性发病的报病情易反复发作，无季节性倾向，无流行性发病的报道道 血栓性血小板减少性紫癜的病因学分类血栓性血小板减少性紫癜的病因学分类 特发性特发性TTPTTP 慢性反复发作型慢性反复发作型(由于先天
12、性或获得性的由于先天性或获得性的vWFvWF裂解蛋白酶缺乏裂解蛋白酶缺乏)急性非复发型急性非复发型(由于体内存在由于体内存在vWFvWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶IgGIgG型自身抗体型自身抗体)继发性继发性TTPTTP 继发于继发于SLESLE，进行性系统性硬化症，肿瘤，进行性系统性硬化症，肿瘤，HIVHIV感染感染 药物相关性（抵克立得、奎宁等）药物相关性（抵克立得、奎宁等）家族性（罕见）家族性（罕见）发病机理发病机理 vWFvWF可被可被vWFvWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶 （ADAMTS13ADAMTS13）水解成小分子片段）水解成小分子片段 慢性反复发作慢性反复发作型型 酶的产生、存活或功能异
13、常，血浆中存在异常的酶的产生、存活或功能异常，血浆中存在异常的vWFvWF大分子大分子多聚体多聚体 急性非复发型急性非复发型TTPTTP患者患者 血浆中存在血浆中存在vWFvWF裂解蛋白酶自身抗体（裂解蛋白酶自身抗体（IgGIgG），中和），中和 或抑制或抑制 vWFvWF裂解蛋白酶的活性裂解蛋白酶的活性 ADAMTS13 正常人正常人ADAMTSl3ADAMTSl3血浆活性为血浆活性为7979127127 急性期急性期TTPTTP患者血浆中的患者血浆中的ADAMTSADAMTS-1313活性一般活性一般10%10%存在存在ADAMTSADAMTS-1313重度缺陷重度缺陷(5%)5%)的急性
14、期的急性期TTPTTP患者中，大约有患者中，大约有80%80%90%90%的患者可检测出的患者可检测出ADAMTSADAMTS自身抗体自身抗体 并不是所有严重并不是所有严重ADAMTS13 ADAMTS13 缺乏都能确定为缺乏都能确定为TTPTTP 缓解期缓解期TTPTTP患者的患者的ADAMTSADAMTS-1313活性降低至活性降低至10%10%以下可提示近期复发以下可提示近期复发 初次初次ADAMTS13ADAMTS13缺乏的严重程度可推测今后复发可能性缺乏的严重程度可推测今后复发可能性 Moake NEJM 2002 微血管病 溶血性贫血 血小板减少 神经精神 异常 TTP+发热+肾脏
15、损害 三 联 征 五 联 征 临床表现 临床表现临床表现 74%TTP74%TTP患者有溶血性贫血、血小板减少性紫癜及波动性神经系患者有溶血性贫血、血小板减少性紫癜及波动性神经系统症状，上述症状和发热及肾损害同时存在则见于统症状，上述症状和发热及肾损害同时存在则见于40%40%的患者的患者 患者起病隐匿，神经系统受累重于肾病变患者起病隐匿，神经系统受累重于肾病变 肾脏病理表现同肾脏病理表现同HUSHUS相似相似 HUSHUS患者管腔内微血栓主要局限于肾脏患者管腔内微血栓主要局限于肾脏 TTPTTP的微血栓主要见于脑部，可弥散分布，间断出现的微血栓主要见于脑部，可弥散分布，间断出现 临床表现临床
16、表现 TTPTTP血液系统表现同血液系统表现同HUSHUS类似类似 患者凝血功能检查多正常，但反复发作型患者缓解期的患者凝血功能检查多正常，但反复发作型患者缓解期的血清中常有巨大血清中常有巨大vWFvWF多聚体多聚体 TTPTTP患者血小板减少较患者血小板减少较HUSHUS为重，为重，TTPTTP发作期血小板计数发作期血小板计数可降至可降至202010109 9/L/L以下以下 溶血导致溶血导致LDHLDH水平增高，并可作为疾病活动的指标水平增高，并可作为疾病活动的指标 治疗及预后治疗及预后 血浆输注和血浆臵换血浆输注和血浆臵换 提供患者血浆中缺少的成份提供患者血浆中缺少的成份(如如vWFvWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶),),去除自身抗体去除自身抗体（如（如IgGIgG抗体）抗体）推荐为每次推荐为每次2000ml(2000ml(或为或为404060mL/kg)60mL/kg)，每日，每日1 1-2 2次次 对于对于10%10%的的TTPTTP患者无效，需要给予糖皮质激素或免疫抑制剂患者无效，需要给予糖皮质激素或免疫抑制剂治疗治疗 治疗及预后治疗及预后 皮质激素推荐剂量静脉注射甲泼尼龙皮质激
