1、血液病患者真菌感染的经验治疗血液病患者真菌感染的经验治疗 上海交通大学附属第一人民医院血液科上海交通大学附属第一人民医院血液科 王王 椿椿 真菌感染逐渐增多 诊断技术提高诊断技术提高 广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用 患者年龄增高患者年龄增高 更多、更复杂的医疗干预措施更多、更复杂的医疗干预措施(如移植等如移植等)高强度细胞毒性治疗的应用高强度细胞毒性治疗的应用 免疫抑制治疗的应用免疫抑制治疗的应用 其他病因死亡率的下降其他病因死亡率的下降 系统性真菌感染的病原学系统性真菌感染的病原学 主要致病菌为：主要致病菌为：念珠菌念珠菌(内源性条件致病菌内源性条件致病菌)曲霉菌曲霉菌(广泛存在于自然界和
2、人体内广泛存在于自然界和人体内)隐球菌隐球菌(外源性致病菌外源性致病菌)组织胞浆菌组织胞浆菌 侵袭性真菌感染的死亡率：美国真菌的感染死亡率逐年上升，90年之后，感染死亡有下降的趋势，与诊断措施的改进，和早期预防使用抗真菌药物有关。真菌感染率 念念 珠珠 菌菌 白色念珠菌 念珠菌病念珠菌病 内脏真菌病中发病率最高内脏真菌病中发病率最高 肺念珠菌病肺念珠菌病 多继发其他呼吸道疾病，原发者少见。多继发其他呼吸道疾病，原发者少见。消化道念珠菌病消化道念珠菌病 主要见于食道念珠菌病及念珠菌性肠炎主要见于食道念珠菌病及念珠菌性肠炎 血性播散性念珠菌病血性播散性念珠菌病 念珠菌经皮肤、肺部及肠道感染病灶侵入
3、血行念珠菌经皮肤、肺部及肠道感染病灶侵入血行 引起全身性系统性念珠菌病。引起全身性系统性念珠菌病。各种念珠菌感染所占的比例各种念珠菌感染所占的比例 其他念珠菌其他念珠菌1%1%热带念珠菌热带念珠菌17%17%平滑念珠菌平滑念珠菌15%15%近平滑念珠菌近平滑念珠菌9%9%克柔念珠菌克柔念珠菌4%4%白色念珠菌白色念珠菌54%54%曲曲 霉霉 菌菌 烟曲霉 黄曲霉 血液病患者真菌感染危险因素血液病患者真菌感染危险因素 主要取决于三个因素的相互作用：功能/解剖异常的存在，削弱了皮 肤黏膜对感染的屏障功能；过多地与潜在的真菌病原体接触；免疫抑制状态。功能/解剖异常的主要原因 用于采血标本和输液的中心
4、静脉插管的放置用于采血标本和输液的中心静脉插管的放置 和化疗后黏膜炎和化疗后黏膜炎，这两者都为念珠菌进入体这两者都为念珠菌进入体 内提供了入口内提供了入口。严重的皮肤损伤严重的皮肤损伤（如水的浸泡性损伤如水的浸泡性损伤、血管血管 插管不当引起有害化学物质外渗到软组织而插管不当引起有害化学物质外渗到软组织而 导致皮肤或皮下组织的损伤导致皮肤或皮下组织的损伤）常有继发性念常有继发性念 珠菌属珠菌属、曲霉菌属甚至结合菌亚纲的感染曲霉菌属甚至结合菌亚纲的感染。坏死组织的出现坏死组织的出现、不能引流液体的聚集不能引流液体的聚集，以以 及重要组织的损伤及重要组织的损伤（尤其是肺尤其是肺）都可以增加都可以增
5、加 继发性真菌侵袭的风险继发性真菌侵袭的风险。医院里两种流行病学的接触模式 居住区接触：指患者在医院居住的区域内接触真菌病居住区接触：指患者在医院居住的区域内接触真菌病原体。在时间上或空间上经常有病例的爆发。这种接原体。在时间上或空间上经常有病例的爆发。这种接触通常来自：触通常来自：通风系统的霉菌污染（其中主要是曲霉菌）；通风系统的霉菌污染（其中主要是曲霉菌）；人和人之间（通常是通过医务人员的手）念珠菌的传人和人之间（通常是通过医务人员的手）念珠菌的传播也经常发生，这些念珠菌常对吡咯类耐药。播也经常发生，这些念珠菌常对吡咯类耐药。非居住区接触：可以发生在医院内的任何地方，当病非居住区接触：可以
6、发生在医院内的任何地方，当病人因常规检查或处理需要去其他区域时接触真菌病原人因常规检查或处理需要去其他区域时接触真菌病原体，如手术室，放射科或者内镜室，正在施工中的医体，如手术室，放射科或者内镜室，正在施工中的医院大楼。院大楼。非居住区接触可能比居住区接触更加常见。非居住区接触可能比居住区接触更加常见。免疫抑制状态的主要因素 粒细胞缺乏 GVHD及其治疗 有免疫调节作用的病毒感染 一些代谢因素如蛋白质营养不良、尿毒症和高血糖都可引起免疫抑制状态。异基因移植患者发生侵袭性真菌感染的机会比较高。血液病患者真菌感染死亡率高的原因 诊断困难诊断困难。常规的微生物学检查的敏感性低常规的微生物学检查的敏感
7、性低，往往往往是非特异性的是非特异性的，故需要经验性治疗故需要经验性治疗。因为在粒细胞缺乏期间炎症反应性降低因为在粒细胞缺乏期间炎症反应性降低，侵袭性真侵袭性真菌感染的临床的症状和体征常常不明显菌感染的临床的症状和体征常常不明显，直到感染直到感染比较严重时才会表现出来比较严重时才会表现出来。所以在确诊时所以在确诊时，真菌的真菌的负荷常远远高于没有免疫抑制的患者负荷常远远高于没有免疫抑制的患者，这也是决定这也是决定治疗效果的一个十分重要的预后因素治疗效果的一个十分重要的预后因素。疗效与早期治疗直接相关疗效与早期治疗直接相关，但上述两点使得真菌感但上述两点使得真菌感染的早期诊断十分困难染的早期诊断
8、十分困难。现有的抗真菌治疗都不是十分理想现有的抗真菌治疗都不是十分理想。治疗侵袭性真菌感染比治疗侵袭性细菌感染所需要治疗侵袭性真菌感染比治疗侵袭性细菌感染所需要的疗程更长的疗程更长。经验治疗的重要性！SFI诊断困难、需要时间长；诊断困难、需要时间长；治疗越及时，越能改善预后；治疗越及时，越能改善预后；经验治疗的指征经验治疗的指征 无间歇的发热无间歇的发热4 4天以上天以上 持续高水平或不断升高的持续高水平或不断升高的C C反应蛋白反应蛋白 细菌培养阴性细菌培养阴性 对广谱抗生素治疗无反应对广谱抗生素治疗无反应 抗真菌治疗抗真菌治疗 清清 除除 病病 灶灶 增增 强强 免免 疫疫 抗抗 真真 菌
9、菌 药药 物物 治治 疗疗 抗真菌药物选择的思考 不同真菌感染发生率 抗真菌药物的抗菌谱 抗真菌药物的毒副作用 药物经济学 患者意见（是否属于医保范围）氟康唑氟康唑 抗真菌谱：白念珠菌、隐球菌抗真菌谱：白念珠菌、隐球菌 药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与 与剂量基本平行，进食影响小与剂量基本平行，进食影响小 分布好、能入分布好、能入CSF 蛋白结合率低蛋白结合率低 经肾泄经肾泄 T1/2 20-30h 血透可清除血透可清除 不良反应少不良反应少 伏立康唑 化学结构的突破化学结构的突破 Data on file.Pfizer Inc.,New York,NY.伏立康唑说明书。氟康唑 适应症适应症 侵袭性曲霉菌病 对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染 伏立康唑说明书。病例1（肺部真菌感染）病例2（肝脾真菌感染）洗手
