1、1 1 医生短信注册（会议现场）医生短信注册（会议现场）参会老师可以编辑短信注册后参与互动抽奖参会老师可以编辑短信注册后参与互动抽奖 短信格式：会议代码，医院名称，科室，医生姓名短信格式：会议代码，医院名称，科室，医生姓名 请编辑短信：请编辑短信：KHF*，广西医科大一附院，心内科，医生姓名，广西医科大一附院，心内科，医生姓名 发送至发送至 13817877899 请核对收到确认短信，内容为“您已经成功注册本次会议，请核对收到确认短信，内容为“您已经成功注册本次会议，祝您参会愉快”祝您参会愉快”2 2 低分子肝素低分子肝素(LMWH)是不同的是不同的 权威共识权威共识 美国药品与食品管理局（美
2、国药品与食品管理局（FDA）1 FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”美国胸科医师学会（美国胸科医师学会（ACCP）2 LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代 国际血管医学联盟国际血管医学联盟2006专家共识（专家共识（ICS）3 目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）4 本机构认为所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，
3、包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等 1.The UAS Food and Drug Administration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.2.Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-203S.3.Nicolaides AN,et al.Int Angiol,2006,25:101-61.4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 Sep,1
4、999.3 3 普通肝素是一个复杂的混合物普通肝素是一个复杂的混合物 肝素是一类糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以14 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含1030 个二糖单位不等,分子量300030000,平均分子量15000。肝素中包含10 种不同的单糖(4 种糖醛酸和6 种葡萄糖胺),从而使得肝素的整个结构变得异常复杂,到目前为止,肝素的精确结构还不清楚。成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能与AT(抗凝血酶)结合 肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l.19,No.5 Chest 2001;119;64S-94S 4 4 普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机
5、制 肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列,约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与A T具有高度亲和性,并且诱导构象变化从而激活A T。缺乏该序列的肝素对AT的亲和性低1000 倍,并且激活能力也很弱。AT对Xa 的抑制只需要构象的变化,因而只需戊糖序列,而对II a 的抑制不仅需要戊糖序列,至少还需要戊糖序列附近的13 个糖残基,这样长度的肝素链才能作为桥梁,使A T 与II a 都结合上形成一个三元复合体,加速对II a 的抑制。肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l.19,No.5 IIa Xa ATIII 5 5 低分子肝素由普通肝素制成低分子
6、肝素由普通肝素制成 低分子肝素都是以未分级肝素（低分子肝素都是以未分级肝素（UFH）为原料，用物理、化学等方法将）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解所得。其分解或降解所得。低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。普通肝素和低分子肝素间药代动力学普通肝素和低分子肝素间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同抗凝活性及其他生物活性不同,主要主要源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。物理：过滤物理：过滤 化学：解聚化学：解聚 酶学：肝素酶酶学：肝素酶 高亲和力戊糖结构高亲和力戊糖结构 普通肝素 分子
7、量15000 低分子肝素 分子量5000 Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4th Edition 6 6 低分子肝素血浆蛋白结合更少低分子肝素血浆蛋白结合更少 低分子肝素低分子肝素（平均分子量（平均分子量5000）普通肝素普通肝素（平均分子量（平均分子量15000）AT 血浆蛋白 血浆蛋白 低分子肝素与AT以外的蛋白结合少于UFH 剂量的量效关系更可预测 药代动力学更容易掌控剂量 Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4th Edition 7 7 低分子肝素与血小板和低分子肝素与血小板和PF4结
8、合更少结合更少 研究显示，肝素与血小板和研究显示，肝素与血小板和PF4的结合与糖链的长度相的结合与糖链的长度相关。糖链越长，结合越多。关。糖链越长，结合越多。低分子肝素较普通肝素大大降低了与血小板和低分子肝素较普通肝素大大降低了与血小板和PF4的结的结合，从而使肝素诱导的血小板减少症（合，从而使肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生率）的发生率大大降低。大大降低。使用UFH的患者发生率为13（牛源性比猪源性肝素更常见）。使用LMWH的患者发生率为00.8。Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4th Edition CHEST 2009;135:1
9、6511664 8 8 低分子肝素与骨细胞结合更少低分子肝素与骨细胞结合更少 低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减少骨质流失。从而减少骨质流失。1 研究显示，低分子肝素显著改善研究显示，低分子肝素显著改善UFH引起的骨代谢异常。引起的骨代谢异常。2 1.Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4th Edition 2.Lai KN,HoK,Cheung RC,et al.Int J Artif Organs,2001;24(7);447-455 9 9 D
10、uranti E,Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine.Dialysis and Transplantation 2003;32:490-8 与与UFHUFH相比，相比，速碧林速碧林显著改善血透患者血脂显著改善血透患者血脂 10 10 从普通肝素到低分子肝素从普通肝素到低分子肝素 肝素的分子量显著降低肝素的分子量显著降低 使用方便性和安全性大大提高使用方便性和安全性大大提高 11 11 低分子肝素不同的原因低分子肝素不同的原因 制备工艺不同制备工艺不同 分子结构和分子量不同
11、分子结构和分子量不同 疗效与安全性不同疗效与安全性不同 12 12 低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法 物理分离法物理分离法 主要方法有：有机溶剂沉淀法（如乙醇分级沉淀法）、凝胶过滤法、亲和层析法、离子交换层析法、超滤法 大多用于结构测定及生物活性的研究，目前尚未见到大批量生产的报道 化学裂解法化学裂解法 主要有：亚硝酸控制解聚降解法、过氧化物降解法、消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等 不同的降解反应所得的产品的末端结构不同，从而导致其生物功能也不尽相同。13 13 不同低分子肝素的制备方法不同低分子肝素的制备方法 低分子肝素都是以未裂解肝素（低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH
12、）为原料，用物理、）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质量（量（Mr）的组分或片段。）的组分或片段。目前目前FDA批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝酸裂解法（那屈肝素、达肝素），酸裂解法（那屈肝素、达肝素），消除化学解聚法（依消除化学解聚法（依诺肝素），诺肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）肝素酶消化法（亭扎肝素）目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-2
13、03S.中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期 14 14 欧洲和中国药典针对欧洲和中国药典针对LMWH标准不同标准不同 2008欧洲药典 中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期 欧洲药典对各个品种的欧洲药典对各个品种的LMWH有明确的细分标准有明确的细分标准，中国药典尚未细分，中国药典尚未细分LMWH，只有一个标准。，只有一个标准。欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简略。略。15 15 欧洲和中国药典对欧洲和中国药典对LMWH标准不同标准不同 欧洲药典
14、中国药典 分子量标准 平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60 达肝素56006400 依诺肝素38005000 那屈肝素36005000 平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60 抗凝活性标准 抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5 抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5 杂质标准 涵盖产品性状，亚硝酸盐含量，亚硝胺含量等标准 无明确规定 2008欧洲药典 中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期 16 16 速碧林独特制备工艺速碧林独特制备工艺 17 17 亚硝酸盐亚硝酸盐 低分子肝素制品的一种常见杂质低分子肝素制品的一种常见杂质 亚硝酸盐是低分子肝素制品的一
15、种常见杂质亚硝酸盐是低分子肝素制品的一种常见杂质 亚硝酸降解法是一种常见的低分子肝素制备方法 亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中 亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生 Kilfoy,BA，2010，Int J Cancer.Coss,A.Am J Epidemiol 2004;159(7):693-701 Huang,Y.G，Mutat Res1996，358(1):7-14 Rogers,M.A.,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995，4(1):29-36.18 18 研究显示研究显示 那屈肝素亚硝酸盐含量低于
16、达肝素那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素 G.Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49(2009)1179-1184 NO2-亚硝酸盐 NNO 亚硝胺 注：亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝胺是强致癌物，19 19 制备工艺和生产标准的不同，使各种低分子制备工艺和生产标准的不同，使各种低分子肝素表现出不同的分子结构和分子量分布肝素表现出不同的分子结构和分子量分布.从从而各种低分子肝素的药代动力学特点而各种低分子肝素的药代动力学特点,抗凝疗抗凝疗效和安全性也不同。效和安全性也不同。Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4th Edition 20 20 低分子肝素为什么会不同低分子肝素为什么会不同 制备工艺不同制备工艺不同 分子结构和分子量不同分子结构和分子量不同 疗效与安全性不同疗效与安全性不同 21 21 低分子肝素的分子结构各不相同低分子肝素的分子结构各不相同 那屈肝素 依诺肝素 达肝素 1 2+Ca 3/2 n-O 3 SO-HO CH 2
