1、1 CDE SFDACDE SFDA 药品研发与药品研发与 CTDCTD格式申报资料格式申报资料 2010.112010.11 2 CDE SFDACDE SFDA 目目 录录 一、药品研发一、药品研发 二、二、CTDCTD格式申报资料格式申报资料 三、总结三、总结 3 CDE SFDACDE SFDA 一、药品研发一、药品研发 （一）药品研发的原则（一）药品研发的原则 （二）总体思路（二）总体思路 （三）存在的主要问题（三）存在的主要问题 4 CDE SFDACDE SFDA （一）（一）药品研发的原则药品研发的原则 1、药品研发的目的、药品研发的目的 2、研发立题、研发立题 3、药品研发的
2、理念、药品研发的理念 6 CDE SFDACDE SFDA 2、研发立题研发立题 立题的合理性是研发成功的基础，核心是满足立题的合理性是研发成功的基础，核心是满足临床治疗的需求，达到治病救人的目的。临床治疗的需求，达到治病救人的目的。衡量立题的好坏标准衡量立题的好坏标准 满足临床需求，如抗肿瘤药与胃溃疡药满足临床需求，如抗肿瘤药与胃溃疡药 设身处地为患者着想，不能乱改剂型设身处地为患者着想，不能乱改剂型 例：某贴剂，长期用药与不良反应例：某贴剂，长期用药与不良反应 与国情相适应与国情相适应 例：例：某大输液某大输液 7 CDE SFDACDE SFDA 3、药品研发的理念、药品研发的理念 提倡
3、精品意识、质量为上提倡精品意识、质量为上 广种薄收、粗制滥造广种薄收、粗制滥造 不能保证产品质量、危害健康不能保证产品质量、危害健康 不利于企业的发展，不利于企业的发展，难以应对难以应对国际竞争国际竞争 不利于监管与评价水平的提高不利于监管与评价水平的提高 精耕细作、质量为上精耕细作、质量为上 不断不断创新创新与注重与注重质量质量是国内医药行业与是国内医药行业与企业可持续发展的必由之路。企业可持续发展的必由之路。8 CDE SFDACDE SFDA （二）（二）研究的总体思路研究的总体思路 创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生产出安全有效、质量可
4、控的药品。创新药的研究产出安全有效、质量可控的药品。创新药的研究一般采用此思路。一般采用此思路。如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。仿制的思路：通过与已上市药品比较，证明两者仿制的思路：通过与已上市药品比较，证明两者的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂质的一致性。质的一致性。9 CDE SFDACDE SFDA 两种思路并非截然分开，
5、在研发中可根据情况两种思路并非截然分开，在研发中可根据情况交叉使用。交叉使用。如：三类新药的研发如：三类新药的研发 有国外已上市药品：可采用仿制的思路。有国外已上市药品：可采用仿制的思路。无国外已上市药品：有时应采用创新的思路。无国外已上市药品：有时应采用创新的思路。例如，杂质的安全性例如，杂质的安全性 中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理论基础论基础 不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业，不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业，而应针对目的，自主设计研究并加以证明。而应针对目的，自主设计研究并加以证明。10 CDE SFDACDE SFDA 正确
6、理解使用指导原则正确理解使用指导原则 1 1）指导原则的作用）指导原则的作用 指导研究的原则性要求，非研究者手册或指导研究的原则性要求，非研究者手册或SOP，其中的方法并非唯一的。，其中的方法并非唯一的。研究者与评价者的关系绝不类似运动员与研究者与评价者的关系绝不类似运动员与教练，而是教练，而是？11 CDE SFDACDE SFDA 2 2）研究与指导原则的关系）研究与指导原则的关系 研究是基础：指导原则是前期研究的总研究是基础：指导原则是前期研究的总结与提升，尤其是创新药的研究。结与提升，尤其是创新药的研究。相互促进：指导原则可以指导后续的研相互促进：指导原则可以指导后续的研究工作；后续的
7、研究工作反过来又可丰究工作；后续的研究工作反过来又可丰富与进一步完善已有的指导原则。富与进一步完善已有的指导原则。12 CDE SFDACDE SFDA 研究中正确使用研究中正确使用 熟悉掌握指导原则的基本要求，如手性药物药熟悉掌握指导原则的基本要求，如手性药物药学研究指导原则重点在构型与立体异构体。学研究指导原则重点在构型与立体异构体。结合原则中的具体方法进一步加深了解结合原则中的具体方法进一步加深了解 根据情况指导具体的研发工作根据情况指导具体的研发工作 决不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指导原决不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指导原则做不好药品研发，尤其是创新药的研发。则做不好药品研发，
8、尤其是创新药的研发。13 CDE SFDACDE SFDA （三）存在的主要问题（三）存在的主要问题 1.研究的目标不明确研究的目标不明确 2.申报工艺的大生产可行性申报工艺的大生产可行性 3.杂质的控制杂质的控制 4.研究的系统性研究的系统性 5.自我评价与完善自我评价与完善 6.申报资料质量差申报资料质量差 14 CDE SFDACDE SFDA 1.研究的目标不明确研究的目标不明确 药品研发的目标药品研发的目标 目标药品目标药品质量概况（质量概况（QTPPQTPP）：）：需考虑到如给药需考虑到如给药途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内容；创新药
9、研发的目标。容；创新药研发的目标。药品的药品的关键质量属性（关键质量属性（CQACQA）：）：以使那些对药以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；国内仿制药研发的不足之处。国内仿制药研发的不足之处。实例实例 确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；15 CDE SFDACDE SFDA 质量源于设计的重要理念质量源于设计的重要理念 药品的质量不是检验出来的，而是生产出来的，药品的质量不是检验出来的，而是生产出来的，更是设计（
10、研发）赋予的。更是设计（研发）赋予的。质量质量 检验检验 生产生产 设计设计 处方工艺的研究优化过程即是质量的设计过程。处方工艺的研究优化过程即是质量的设计过程。我国以往对此方面的研究重视不够，导致药品我国以往对此方面的研究重视不够，导致药品批准后无法生产或质量不好。批准后无法生产或质量不好。16 CDE SFDACDE SFDA 科学系统的研发方法科学系统的研发方法 FDA：QbD是科学的、基于风险的全面主是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法。药品动的药物研发方法。药品从研发开始就要考从研发开始就要考虑最终产品的质量虑最终产品的质量，在处方设计、工艺路线，在处方设计、工艺路线确定、工艺
11、参数选择、物料控制等各个方面确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在在透彻理解的基础上透彻理解的基础上，确定最佳的产品处方和，确定最佳的产品处方和生产工艺。生产工艺。17 CDE SFDACDE SFDA 2.申报工艺的大生产可行性申报工艺的大生产可行性 申报工艺申报工艺 临床样品临床样品 安全有效安全有效 生产工艺生产工艺 上市药品上市药品 安全有效安全有效 工艺是否一致，关系到质量及工艺是否一致，关系到质量及安全有效性是否一致。安全有效性是否一致。?研发：研发：上市：上市：质量质量?18 CDE SFDACDE SFD
12、A 改进措施改进措施 申报前进行充分研究，避免半成品申报申报前进行充分研究，避免半成品申报 小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质量的关键工艺环节（步骤、因素与参数范围）、量的关键工艺环节（步骤、因素与参数范围）、形成初步完整的工艺。形成初步完整的工艺。中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺。工艺。工艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与工艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性。可行性。19 CDE SFDACDE SFDA 3.杂质的控制杂质的控制 杂质的定性杂质的定性 很少进行；很少进
13、行；有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断 分析方法的验证分析方法的验证 目标物不明确、未采用杂质对照品验证目标物不明确、未采用杂质对照品验证 杂质的控制杂质的控制 限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或限度过高限度过高（0.5%或或1.0%）20 CDE SFDACDE SFDA 质量标准中的杂质控制质量标准中的杂质控制 原料药应控制工艺杂质与降解物，制剂原料药应控制工艺杂质与降解物，制剂应控制降解物与毒性杂质。应控制降解物与毒性杂质
14、。杂质限度应包括对特定杂质（杂质限度应包括对特定杂质（Specified Impurity）、）、非特定杂质非特定杂质（Unspecified Impurity）和总杂质的规定。）和总杂质的规定。特定杂质的限度应根据自主研究或质量特定杂质的限度应根据自主研究或质量对比研究的结果确定。对比研究的结果确定。非特定杂质的限度应符合杂质研究指导非特定杂质的限度应符合杂质研究指导原则中原则中鉴定限度鉴定限度的要求。的要求。21 CDE SFDACDE SFDA 4.研究的系统性研究的系统性 研究缺乏系统性研究缺乏系统性 加加强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确定应综合
15、药学、毒理与临床研究的结果。定应综合药学、毒理与临床研究的结果。工艺研究工艺研究 杂质分析杂质分析 限度限度 稳定性稳定性 毒理毒理 临床临床 22 CDE SFDACDE SFDA 5.自我评价与完善自我评价与完善 缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完善研究工作善研究工作 应设立关键控制点，强化研发过程中的应设立关键控制点，强化研发过程中的自我评价自我评价 自我评价不能一厢情愿，应客观：从治自我评价不能一厢情愿，应客观：从治疗需求、患者与评价者的角度进行疗需求、患者与评价者的角度进行 23 CDE SFDACDE SFDA 6.申报资料质量差申报资料质量差 主
16、观不重视、甚至有意瞒报，客观上水平不够，主观不重视、甚至有意瞒报，客观上水平不够，缺乏系统性、重点不突出。缺乏系统性、重点不突出。申报资料的重要性申报资料的重要性 证明药品安全有效、质量可控的重要依据，甚证明药品安全有效、质量可控的重要依据，甚至是唯一的依据。至是唯一的依据。申报资料的基本要求申报资料的基本要求 背景清晰，包括文献背景清晰，包括文献 全面、系统地介绍研究的过程、结论全面、系统地介绍研究的过程、结论 详细提供研究数据详细提供研究数据 重点突出、详略得当重点突出、详略得当 分析与总结分析与总结 24 CDE SFDACDE SFDA 二、二、CTDCTD格式申报资料格式申报资料 （一）背景介绍（一）背景介绍 1.1.国外背景情况国外背景情况 2.2.国内起草背景国内起草背景 （二）重点解读（二）重点解读 1.1.资料结构与特点资料结构与特点 2.2.关键点关键点 25 CDE SFDACDE SFDA （一）背景介绍（一）背景介绍 1.1.国外背景情况国外背景情况 （1 1）FDAFDA对仿制药申报资料的要求对仿制药申报资料的要求 （2 2）加拿大对申报资料的要求）加拿大对
