1、 化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺 申报资料的技术要求申报资料的技术要求及案例分析及案例分析 李李 眉眉 中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所 一一.概概 述述(一一)原料药的概念原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，物发酵或天然产物分离获得的，经过经过一个或多个化学单元反应及其操作制一个或多个化学单元反应及其操作制成的成的,用于制造药物制剂的用于制造药物制剂的活性成分，活性成分，简称简称API（active pharmaceutical ingredient）。）。API（Activit
2、y Pharmaceutical Ingredient）：）：用于药品生产的一种物质或混合物。当用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。人体的功能结构的一种物质。(二二)国内外原料药的注册管理方式国内外原料药的注册管理方式 中国中国-实行批文号管理。药品生产企业实行批文号管理。药品生产企业,
3、独立注册申独立注册申报报,获得产品批准文号。获得产品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。除外）。药品注册管理办法药品注册管理办法第二十五条第二十五条：单独申：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、品批准文号、进口药品注册证进口药品注册证或者或者医药医药产品注册证产品注册证，且必须通过合法的途径获得。，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、研究用原料药不具有药品批准文号、进口药进口药品注册证品注册证或者或者医药产品注册证医药产品注册证的，必须的，必须经国家食品
4、药品监督管理局批准。经国家食品药品监督管理局批准。药品注册管理办法药品注册管理办法第九十五条第九十五条:“:“申请申请进口药品制剂，进口药品制剂，原料药和辅料尚未取得原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。”范的研究资料。”附件附件2规定规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：明文件，包括：-原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件 -药品质量标准药品质量标准 -检验报告检验报告 -原料药生产企业的
5、三证（营业执照、原料药生产企业的三证（营业执照、药品生药品生产许可证产许可证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书）认证证书）-销售发票销售发票 -供货协议供货协议 化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-基于该规定，对存在以下情况的注册申请基于该规定，对存在以下情况的注册申请将将不予批准不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；协议的；b单独申请注册药物制
6、剂，在药品注册过程单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销生产企业已被吊销药品生产许可证药品生产许可证的；的；c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；原因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化性和有效性的。
7、例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。辅料的质量达不到注射用要求的。国内原料药药学资料的要求国内原料药药学资料的要求 资料资料7 7：药学综述资料：药学综述资料 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料 资料资料1010：质量研究的试验及文献资料：质量研究的试验及文献资料 资料资料111
8、1：质量标准及起草说明：质量标准及起草说明 资料资料1212：样品的检验报告：样品的检验报告 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料 资料资料1515：内包材的选择依据及质标：内包材的选择依据及质标 国外国外(欧美、加拿大等欧美、加拿大等)-一般无批准文号，随制剂管理申报一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 欧洲药典收载的原料药，审
9、评通过后有批准文号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -欧洲药典适用性证书”欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称，或称CEP)DMFDMF资料的要求资料的要求 药品主卷（药品主卷（DMF，Drug Master File)是是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。物品的有关保密资料。共分四类共分四类-I类：原料药类：
10、原料药/药物活性成分药物活性成分 还包括在药物活性成分（还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体）合成中的中间体 II类：包装材料类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品类：药品 还包括药品中间体还包括药品中间体 药品主控文件内容药品主控文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分）类活性原料药（公开和保密部分）题目题目 申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分 原料药原料药+3.2.S.1一般信息（名称、结构、性一般信息（名称、结构、性质）质）+3.2.S.2生产生产+3.2.S.2.1生产商生产商+3.2.S.2.
11、2生产工艺及质量控制描述生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制原材料质量控制+3.2.S.2.4 关键步骤控制关键步骤控制 如果相关如果相关+3.2.S.2.5 生产工艺验证生产工艺验证+3.2.S.2.6 生产工艺研究生产工艺研究+药品主文件内容药品主文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分类活性原料药（公开和保密部分）题目题目 申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分 3.2.S.3 特性描述特性描述+3.2.S.3.1 解释解释+3.2.S.3.2 杂质杂质+3.2.S.4 原料药质量控制原料药质量控制+3.2.S
12、.5 参比标准品参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统容器密闭系统+3.2.S.7稳定性稳定性+3.2.A 附属设备附属设备 3.2.A.1 生产车间及设备生产车间及设备+3.2.A.2 外来物安全性评估外来物安全性评估+DMF公开部分公开部分 生产方法概要生产方法概要 合成路线概述（流程图）合成路线概述（流程图）包括纯化方法在内的简要描述包括纯化方法在内的简要描述 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分保密部分 生产方法的详细描述生产方法的详细描述 合成路线或生产工艺的
13、详细流程图。合成路线或生产工艺的详细流程图。详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。和一批有代表性的工业化生产批量收率。应解释替代工艺应解释替代工艺/重新加工。重新加工。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。准。研磨设备详细情况及工艺参数。研磨设备详细情况及工艺
14、参数。DMF保密部分保密部分 发酵工艺发酵工艺 应提供的其它资料：应提供的其它资料：微生物来源及分类微生物来源及分类 培养基组成培养基组成 前体前体 防腐剂名称及配方防腐剂名称及配方 用于去除外来物的工艺描述用于去除外来物的工艺描述 DMF保密部分保密部分 植物提取植物提取 应提供的其它资料：应提供的其它资料：植物种类及提取部位植物种类及提取部位 产地及采集时间产地及采集时间 化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性确认没有毒性金属和放射性 结构解析及确证结构解析及确证 对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论对用于解析和确证原料药
15、结构的方法的讨论 清晰、放射标记和解析的清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和和MS 如果有药典标准品，应同时获得如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比与药典参比标准品的标准品的UV和和IR光谱图。光谱图。理化性质理化性质 粒度分布粒度分布 对于水溶性差的药物对于水溶性差的药物 粒度分布结果粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查 多晶型多晶型 应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查 杂质研
16、究杂质研究 药典标准药典标准 有关物质有关物质 内控杂质内控杂质 未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂残留溶剂 催化剂催化剂 原料药质量控制原料药质量控制 质量标准质量标准 性状性状 鉴别鉴别 含量测定含量测定 杂质杂质 其它特殊检验项目其它特殊检验项目 分析方法及验证分析方法及验证 应稳定以支持稳定性试验应稳定以支持稳定性试验 批分析批分析 符合质量标准要求符合质量标准要求 包装包装 尺寸、材料性质、质量标准尺寸、材料性质、质量标准 稳定性稳定性 参照参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果进行的稳定性考察结果 实际数值结果实际数值结果 使用商品包装使用商品包装 根据拟定的质量标准检验原料药根据拟定的质量标准检验原料药 承诺继续考察批次承诺继续考察批次 无菌无菌API的其它要求的其它要求 质量标准中应包括的检验项目质量标准中应包括的检验项目 重金属检验重金属检验 细菌内毒素检验细菌内毒素检验 无菌检验无菌检验 API以及与无菌以及与无菌API接触的所有材料（如一接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证级包装材料）的灭菌工
