1、1 深部真菌感染深部真菌感染 高危因素的探讨及诊治对策高危因素的探讨及诊治对策 2 前前 言言 抗真菌的发展已经经历了一条崎岖的道路抗真菌的发展已经经历了一条崎岖的道路,达到达到了令人鼓舞的水平。了令人鼓舞的水平。仅在仅在2020年前我们对霉菌和抗真菌还缺乏兴趣和年前我们对霉菌和抗真菌还缺乏兴趣和了解。在此后不到十年中，了解。在此后不到十年中，AIDSAIDS病就将我们从病就将我们从婴儿尿布疹带入到成人的食道炎和鹅口疮。婴儿尿布疹带入到成人的食道炎和鹅口疮。现在，医生对念珠菌、隐球菌病、组织胞浆菌现在，医生对念珠菌、隐球菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病和毛霉菌病这些词不再陌生。病、球孢子菌病和毛
2、霉菌病这些词不再陌生。3 真菌作为重要的院内病原菌，尤其真菌作为重要的院内病原菌，尤其在在ICUICU内急剧的发展内急剧的发展，已经对危重病，已经对危重病医学产生了重大的影响。医学产生了重大的影响。近年，近年，在在ICUICU中非中性粒细胞减少的中非中性粒细胞减少的患者，真菌感染一直显著上升。患者，真菌感染一直显著上升。4 真菌与霉菌的概念真菌与霉菌的概念 即往真菌和霉菌为同一概即往真菌和霉菌为同一概念念，目前统称真菌目前统称真菌，霉菌霉菌是真菌的一种是真菌的一种。5 真菌是院内感染常见微生物真菌是院内感染常见微生物 院内感染的院内感染的7 7.5 5%-1515%血液感染的血液感染的第四位第
3、四位 肿瘤病人发病率肿瘤病人发病率为为8 8%严重创伤严重创伤、烧伤病人烧伤病人高达高达1616%病死率病死率达达5555%-7070%6 美国国立院内感染检测美国国立院内感染检测 院内真菌感染院内真菌感染增加增加2 2倍倍 念珠菌属念珠菌属占占ICUICU分离致病菌第分离致病菌第4 4位位 外科病人外科病人发生率增加最明显发生率增加最明显 7 念珠菌属在医院血行感染的发病率念珠菌属在医院血行感染的发病率位于位于第第4 4位位,有有2525-50%50%发生在发生在ICU,ICU,增加速度最快的增加速度最快的(124%)(124%)发生于外发生于外科病人科病人.8 5.6per5.6per1,
4、0001,000dischargesdischarges2.5per2.5per1,0001,000dischargesdischarges0 01 12 23 34 45 56 61980198019901990 124%increase Nosocomial fungal infection (per 1,000 discharges)9 欧洲重症监护感染流行学会（欧洲重症监护感染流行学会（EPICEPIC）9292年一日年一日1414个欧洲国家个欧洲国家14171417个个ICUICU病房病房1003810038患者统计患者统计 病原菌病原菌 发生率发生率 （ICUICU内获得性感染内获
5、得性感染%）肠杆菌科肠杆菌科 3434.4 4%金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 3030.1 1%铜绿假单孢铜绿假单孢 2828.7 7%凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 1919.1 1%真菌真菌 1717.1 1%10 ICUICU中系统性真菌感染明显增加中系统性真菌感染明显增加 严重疾病严重疾病(APACHE IIAPACHE II评分高评分高)接受免疫抑制性治疗接受免疫抑制性治疗 （抗肿瘤或抗排异化学药物）（抗肿瘤或抗排异化学药物）住住ICUICU时间延长时间延长 广谱抗生素广谱抗生素 血管内导管介入性治疗血管内导管介入性治疗 危重病人老龄化危重病人老龄化 11 死亡率死亡率 88%
6、88%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%念珠菌血症病人（n=60）念珠菌血症病人（n=60）念珠菌血症死亡率（念珠菌血症死亡率（%）12 死亡率死亡率 23%23%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%念珠菌血症病人（n=60）念珠菌血症病人（n=60）诊断诊断4848小时内的死亡率（小时内的死亡率（%）13 住院天数住院天数 40 天40 天70 天70 天0 0101020203030404050506060707080809090100100伴有念珠菌血症（n=34
7、）伴有念珠菌血症（n=34）不伴有念珠菌血症（n=34）不伴有念珠菌血症（n=34）住院日期（天）住院日期（天）P.0001 14 花花 费费$55,20055,200$96,20096,2000 010,00010,00020,00020,00030,00030,00040,00040,00050,00050,00060,00060,00070,00070,00080,00080,00090,00090,000100,000100,000高危病人（n=20）高危病人（n=20）低危病人（n=19）低危病人（n=19）美圆（美圆（$）P0.5 15 根据侵犯人体部位，可将真菌分为两大类根据侵犯
8、人体部位，可将真菌分为两大类。浅部真菌浅部真菌-主要侵犯皮肤表层角质层、毛主要侵犯皮肤表层角质层、毛 发和指甲。发和指甲。深部真菌深部真菌-侵犯皮肤角质层以下、粘膜、侵犯皮肤角质层以下、粘膜、深部组织和内脏器官，深部组织和内脏器官，在一定在一定 条件下可播散引起全身感染。条件下可播散引起全身感染。真菌分类：真菌分类：(导致人类发病导致人类发病)16 真菌分类：真菌分类：(导致人类发病导致人类发病)根据致病性分为：根据致病性分为：致病性真菌致病性真菌：组织胞浆菌组织胞浆菌、球孢子菌球孢子菌、类球孢子类球孢子 菌菌、皮炎芽生菌皮炎芽生菌、着色真菌着色真菌、足分足分 支菌支菌、孢子丝菌等孢子丝菌等。
9、条件致病性真菌：条件致病性真菌：念珠菌属念珠菌属、隐球菌隐球菌、曲菌曲菌、毛毛 霉菌霉菌、放线菌放线菌、奴卡菌属等奴卡菌属等。（毒力低毒力低，对正常人群不致病对正常人群不致病，诱发因素诱发因素存存在在人体内人体内、外界的真菌可引起感染外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位条件致病性真菌占重要地位 17 按病原菌生长形态特性分类按病原菌生长形态特性分类 1 1霉菌组霉菌组（moldsmolds）：菌落形态可产生分枝的丝菌落形态可产生分枝的丝状 菌 丝状 菌 丝，曲 菌曲 菌（AspergillusAspergillus）、毛 霉 菌毛 霉 菌 （mucora
10、ceaemucoraceae）即属于此类即属于此类。2 2酵母菌酵母菌（yeastsyeasts）：单细胞真菌单细胞真菌，呈圆形或呈圆形或卵圆形卵圆形，隐球菌属隐球菌属（cryptococcuscryptococcus），其中又其中又以以新型隐球菌新型隐球菌最具有临床意义最具有临床意义。3 3类酵母样菌类酵母样菌（yeastyeast-likelike fungifungi）：在组织在组织内菌丝为主内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌培养基上产生类似葡萄球菌的菌落落。念珠菌属念珠菌属（CandidaCandida），其中以其中以白念白念最多最多见见，其次有热带念珠菌其次有热带念珠菌，克柔念
11、珠菌等克柔念珠菌等。18 按病原菌生长形态特性分类按病原菌生长形态特性分类 4 4双相样菌（双相样菌（dimorphic fungidimorphic fungi）：）：3737度试管或度试管或组织上生长，呈酵母菌样，组织上生长，呈酵母菌样，2222度培养呈菌丝体度培养呈菌丝体生长。生长。组织胞浆菌组织胞浆菌(Histoplasma)Histoplasma)、球孢子菌、类球球孢子菌、类球孢子菌孢子菌、皮炎芽生菌等属于此群。、皮炎芽生菌等属于此群。19 流行病学流行病学 致病性真菌：致病性真菌：多呈地区性流行多呈地区性流行南北美洲南北美洲。条件致病性真菌：条件致病性真菌：外界环境外界环境 （空气
12、空气、尘埃尘埃，土壤土壤）人体人体（皮肤皮肤，口咽口咽，消化道消化道，阴道阴道）医院医院（医疗器械医疗器械，未加热食品：饼未加热食品：饼 干干、冷冻汤冷冻汤、果汁果汁、蔬菜蔬菜、水果水果、水及乳制品水及乳制品）条件致病菌感染条件致病菌感染呈上升趋势呈上升趋势，为继发性感染为继发性感染（呼吸道呼吸道、皮肤皮肤、消化道粘膜损伤消化道粘膜损伤）20 流行病学流行病学 流行病学研究表明：流行病学研究表明：在所有的念珠菌感染病例中，在所有的念珠菌感染病例中，约有一半发生在外科约有一半发生在外科ICUICU。通过通过DNADNA分型的方法已证明，分型的方法已证明，这种传播发生这种传播发生在病人传染给病人和
13、医务人员，医在病人传染给病人和医务人员，医护人员再传染给病人护人员再传染给病人。ICUICU医护人员医护人员平均平均39%39%携带念珠菌携带念珠菌。21 SICU医护人员手携带念珠菌调查医护人员手携带念珠菌调查 Rangel-Frausto/NEMIS.CID 1999;29:253 分分离离菌菌株株比比例例(%)(%)0 01010202030304040505060607070808090901001001 12 23 34 45 56 67 7allallHospitalHospital22 真菌感染的发病机理真菌感染的发病机理 目前尚不清楚。目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不致病，机
14、条件致病性真菌一般不致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖致病体抵抗力下降时才过度繁殖致病。发病因素有三个方面发病因素有三个方面 23 1.1.菌体方面：菌体方面：如如白色念珠菌白色念珠菌细胞壁含甘露糖，能增强白念菌细胞壁含甘露糖，能增强白念菌的粘附力，从而引起感染；其次它在组织内常的粘附力，从而引起感染；其次它在组织内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增强了致病力。呈菌丝体，不易被吞噬，也增强了致病力。甘甘露糖也是一种重要的免疫刺激成份露糖也是一种重要的免疫刺激成份,与与LPSLPS比较比较可以产生较少的效力和诱导抗炎性因子可以产生较少的效力和诱导抗炎性因子,导致导致较低的炎症介质的释放较低的炎症介质的释
15、放.24 新型隐球菌新型隐球菌在体外无荚膜，但在人体内在体外无荚膜，但在人体内很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械性损伤。生机械性损伤。皮炎芽生菌和球孢子菌皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有对抗的厚壁也有对抗白细胞吞噬作用等。白细胞吞噬作用等。25 2.2.机体方面：机体方面：中性粒细胞的功能和细胞免疫低下中性粒细胞的功能和细胞免疫低下的基础病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和的基础病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和AIDSAIDS病等。病等。3.3.过敏反应过敏反应也为另一发病因素，多数真菌病原的
16、也为另一发病因素，多数真菌病原的抗原经皮内注射后可有明显的局部反应或全身抗原经皮内注射后可有明显的局部反应或全身反应，如球孢子菌病的结节红斑和胸腔积液可反应，如球孢子菌病的结节红斑和胸腔积液可能为过敏反应的一种表现。能为过敏反应的一种表现。26 发病机制发病机制 致病性真菌：致病性真菌：进入人体进入人体原发感染原发感染（如肺如肺）免疫防御功能正常免疫防御功能正常，不出现临床症状不出现临床症状隐性感染隐性感染 真菌量多真菌量多，免疫功能低下免疫功能低下，出现感染：出现感染：败血症败血症、心内膜炎心内膜炎、尿路尿路、中枢中枢、骨关节骨关节、皮下软组织等皮下软组织等 条件致病性真菌：条件致病性真菌：不致病不致病，诱发因素作用诱发因素作用引起感染引起感染 内源性真菌内源性真菌常播散致各个脏器常播散致各个脏器 外源性途径外源性途径感染部位较局限感染部位较局限 27 爆发性感染爆发性感染 有水平传播的可能性。有水平传播的可能性。多在实施多在实施TPNTPN的的ICUICU。手手传播是一种重要途径传播是一种重要途径，28 危险因素危险因素 一、一、免疫抑制性治疗免疫抑制性治疗：免疫抑制剂、皮质类激素
