1、药代动力学药代动力学 第七章第七章 药物动力学概述药物动力学概述 第一节药物动力学概念与发展第一节药物动力学概念与发展 一、药物动力学（一、药物动力学（pharmacokinetics）应用动力学原理与数学处理方法定量描述药应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科，即对药物的物在体内动态变化规律的学科，即对药物的ADME过程的“量时”过程的“量时”及“血药浓度经时”变及“血药浓度经时”变化进行规律性的定量描述。化进行规律性的定量描述。二、药物动力学的发展二、药物动力学的发展 1913年米氏方程（年米氏方程（Michaelis&Menten）1919年年Widmark用数
2、学公式对药物动态规律进行分析用数学公式对药物动态规律进行分析 1924年年Widmark和和Tandbery开放式一室模型动力学开放式一室模型动力学 1937年年Teorell提出二室模型假设，未受重视提出二室模型假设，未受重视 60年代后计算机技术、检测手段的突破年代后计算机技术、检测手段的突破 1972年成为一门独立学科年成为一门独立学科 生理药物动力学模型生理药物动力学模型 群体药物动力学群体药物动力学 时辰药物动力学时辰药物动力学 方剂药物动力学方剂药物动力学 生物大分子药物动力学生物大分子药物动力学 临床药物动力学临床药物动力学 第二节第二节 药物动力学基本概念药物动力学基本概念 一
3、、一、药物动力学模型药物动力学模型（一）隔室模型（一）隔室模型（compartment model）当药物通过各种途径进入体内后，机体各部位的药当药物通过各种途径进入体内后，机体各部位的药物量处于不断变化的过程中，隔室模型又称房室模型是物量处于不断变化的过程中，隔室模型又称房室模型是用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型。用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型。隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化
4、过程，进行药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。物动力学实验数据处理的方法。一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，应应用最广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，应用受到限制。用受到限制。1、一室模型、一室模型(single compartment model)药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。到动态平衡的都属于这种模型。单室模
5、型并不意味着所有身体各组织在任何单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能水平能随随血浆血浆药物药物浓度的浓度的变化平行地变化平行地发生发生变化变化。2、二室模型、二室模型(two compartment model)药物进入体内后，能很快进入机体的某些部药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“二室模型”。程度不同的两
6、个独立系统，即“二室模型”。在二室模型中，一般将血液以及药物分布能在二室模型中，一般将血液以及药物分布能瞬时瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个“达到与血液平衡的部分划分为一个“隔室隔室”，”，称为“称为“中央室中央室”；与中央室比较，将血液供应较”；与中央室比较，将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡少，药物分布达到与血液平衡时间较长时间较长的部分划的部分划分为“分为“周边室周边室”或称“”或称“外室外室”。”。3、多室模型、多室模型(multicompartment model)若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以
7、从外室中器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室。分布稍快的称为“划分出第三隔室。分布稍快的称为“浅外室浅外室”，”，分布慢的称为“分布慢的称为“深外室深外室”，由此形成三室模型。”，由此形成三室模型。按此方法，可以将在体内分布速率有多种水按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型进行处理。平的药物按多室模型进行处理。隔室模型中的“隔室”是以速度论的观点，即以药隔室模型中的“隔室”是以速度论的观点，即以药物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分，不是物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分，不是从生理解剖部位来划分的，具有抽象意义而不具有解从生理解剖部位来划分的，
8、具有抽象意义而不具有解剖学的实体意义。剖学的实体意义。尽管“隔室”是抽象概念，但仍然具有客观的物质尽管“隔室”是抽象概念，但仍然具有客观的物质基础，对多数药物而言基础，对多数药物而言 血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官可血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官可以称为“中央室”，如：以称为“中央室”，如：血液、心、肝、脾、肺、肾血液、心、肝、脾、肺、肾等；等；与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、流量小的组织器官可以称为“周边室”或称“外室”，流量小的组织器官可以称为“周边室”或称“外室”，如：如：骨骼、脂肪、肌肉骨骼、脂肪、肌肉
9、等。等。尽管药物复杂的体内过程用多室模型更尽管药物复杂的体内过程用多室模型更能真实表现出来，而且在理论上，多室模能真实表现出来，而且在理论上，多室模型的处理是可以进行的，但从实用角度看，型的处理是可以进行的，但从实用角度看，绝大多数情况下隔室数一般不多于三个绝大多数情况下隔室数一般不多于三个。(二二)生理药物动力学模型生理药物动力学模型(physiological pharmacokinetic model)隔室模型有许多局限性，尤其是隔室划分的抽隔室模型有许多局限性，尤其是隔室划分的抽象性，不能直接了解不同组织间药物浓度的真实象性，不能直接了解不同组织间药物浓度的真实情况。当药物的体内分布具
10、有高亲和力的组织器情况。当药物的体内分布具有高亲和力的组织器官、效应靶器官或特殊的毒性靶器官时，室模型官、效应靶器官或特殊的毒性靶器官时，室模型不能描述其特殊的体内过程。不能描述其特殊的体内过程。生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织血液分每一组织器官中药物按血流速率、组织血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。处理药物动力学实验数据的方法。优点：优点：有利于描
11、述药物体内分布规律；有利于描述药物体内分布规律；可以具体描述组织器官中药物浓度变化情况；可以具体描述组织器官中药物浓度变化情况；有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释；有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释；试验结果可以进行种属内内推或种属间外推；试验结果可以进行种属内内推或种属间外推；机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现出机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现出来。来。(三三)药动学药效学链式模型药动学药效学链式模型(pharmacokinetic-pharmacodynamic link model)受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体受体药理学的结果提示，药物效应的产生
12、，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，研究药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。药研究药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。量分析三者关系的方法。二、药物转运的速度过程二、药物转运的速度过程 药物通过各种给药途径进
13、人体内后，体内药药物通过各种给药途径进人体内后，体内药物量或血药浓度处于动态变化过程。物量或血药浓度处于动态变化过程。在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为一级、二级和三级三种类型。速度过程分为一级、二级和三级三种类型。(一一)一级速度过程一级速度过程(first order processes)一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力
14、学过程。学过程。多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速度过程代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速度过程的特点。的特点。一级速度过程具有以下特点：一级速度过程具有以下特点：半衰期与剂量无关；半衰期与剂量无关；一次给药的血药浓度一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂时间曲线下面积与剂量成正比；量成正比；一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。(二二)零级速度过程零级速度过程(zero order processes)零级速度过程系指药物的转运速度在任何时零级速度过程系指药物的转运速
15、度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。临床上恒间都是恒定的，与药物量或浓度无关。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。消除具零级速度过程的药物，其生物半衰期消除具零级速度过程的药物，其生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。决于剂量的大小。(三三)非线性速度过程非线性速度过程(nonlinearprocesses)当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度一时间当药物的半衰期与剂量无关、
16、血药浓度一时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度一有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。被称为非线性速度过程。非线性速度过程药物体内动态变化过程可以非线性速度过程药物体内动态变化过程可以用用Michaelis-Menten方程描述，因而也称方程描述，因而也称Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程。型速度过程或米氏动力学过程。非线性速度过程的产生，通常是由于药物非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载时药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都给体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都给药剂量有关。药剂量有关。在非线性速度过程中，当
