1、 临床研究与应用 PD-1 抑制剂联合治疗敏感驱动基因阴性非小细胞肺癌脑转移患者的临床疗效宋嘉琪钟聪颖刘安文摘要目的：本研究旨在评估 PD-1 抑制剂联合治疗对敏感驱动基因阴性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）伴脑转移（brain metastases，BMs）患者的疗效及安全性。方法：回顾性分析 2017 年 11 月至 2021 年 2 月于南昌大学第二附属医院确诊为无敏感驱动基因突变的 NSCLC BMs 患者 71 例，所有患者给予 PD-1 抑制剂单药或联合治疗。主要终点为总生存期（overall survival，OS）和颅内无进展生
2、存期（intracranial progression-free survival，iPFS），次要终点为安全性、颅内客观缓解率（intracranial objective response rate，iORR）和颅内疾病控制率（intracranial disease control rate，iDCR）。结果：71 例敏感驱动基因阴性的 NSCLC BMs 患者中，PD-1 抑制剂单药治疗组 15 例（21.1%），联合治疗组 56 例（78.9%），其中联合抗血管生成治疗组 29 例（40.8%），联合化疗组 27 例（38.1%）。中位随访时间为 22.6 个月，联合治疗组的 OS
3、高于单药治疗组（20.2 个月 vs.8.8 个月，P=0.032）。亚组分析比较发现，接受 PD-1 抑制剂联合抗血管生成治疗的患者的 OS 优于接受单药治疗的患者（21.7 个月 vs.8.8 个月，P=0.027）。联合治疗组与单药治疗组患者的 34 级不良事件比较差异无统计学意义（P=0.437），未观察到治疗相关的死亡或严重危及生命的不良事件。多因素 Cox 回归分析中，联合治疗（P=0.047）是 OS 的独立预后因素。结论：PD-1抑制剂联合治疗可显著改善敏感驱动基因阴性 NSCLC BMs 患者的 OS。关键词非小细胞肺癌脑转移瘤PD-1 抑制剂联合治疗抗血管生成治疗doi:1
4、0.12354/j.issn.1000-8179.2023.20220530Efficacy of PD-1 inhibitor combination therapy for patients with driver gene mutation-negative non-small cell lung cancer and brain metastasesJiaqi Song1,Congying Zhong1,Anwen Liu1,2Correspondence to:Anwen Liu;E-mail:1Department of Oncology,The Second Affiliated
5、 Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China;2Jiangxi Key Laboratory ofClinical Translational Cancer Research,Nanchang 330006,ChinaAbstractObjective:To evaluate the efficacy and safety of PD-1 inhibitor combination therapy for patients with driver gene mutation-neg-ative non-small cell lun
6、g cancer(NSCLC)and brain metastases(BMs).Methods:Patients with driver gene mutation-negative NSCLC and BMfrom The Second Affiliated Hospital of Nanchang University were retrospectively examined from November 2017 to February 2021.All pa-tients received PD-1 inhibitor monotherapy or combination thera
7、py.The primary endpoints were overall survival(OS)and intracranial pro-gression-free survival(iPFS),and the secondary endpoints were safety,intracranial objective response rate(iORR),and intracranial diseasecontrol rate(iDCR).Results:Seventy-one patients with driver gene mutation-negative NSCLC and
8、BMs were enrolled;15(21.1%)and 56(78.9%)patients were included in the PD-1 inhibitor monotherapy and combination therapy groups,respectively,with 29(40.8%)and 27(38.1%)patients in the combination antiangiogenic therapy and combination chemotherapy groups,respectively.The median follow-up timewas 22.
9、6 months;the OS was higher in the combination therapy cohort than in the monotherapy cohort(20.2 months vs.8.8 months;P=0.032).Subgroup comparisons found that the PD-1 inhibitor+antiangiogenic therapeutic regimen resulted in better OS than the mono-therapy regimen(21.7 months vs.8.8 months,P=0.027).
10、There was no significant difference in grade 3-4 adverse events between the com-bination therapy and monotherapy groups(P=0.437).No treatment-related deaths or serious life-threatening adverse events were observedin the groups.The multivariate Cox regression analysis revealed that antiangiogenic tre
11、atment(P=0.047)was an independent prognosticfactor of OS.Conclusions:PD-1 inhibitor combination therapy can significantly improve the OS of patients with driver gene mutation-negat-ive NSCLC and BMs.Keywords:non-small cell lung cancer(NSCLC),brain metastases(BMs),PD-1 inhibitors,combination therapy,
12、antiangiogenic therapy 作者单位：南昌大学第二附属医院肿瘤科（南昌市330006）；江西省肿瘤临床转化重点实验室通信作者：刘安文 76中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 2 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N肺癌是常见的恶性肿瘤之一。据统计，约 10%的初诊非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSC-LC）患者伴有脑转移（brain metastases，BMs），高达40%的 NSCLC 患者在疾病进展过程中发生 BMs1。对于 BMs 患者，立体定向放射治疗（stereotactic ra-diosu
13、rgery，SRS）、全脑放射治疗（whole brain radio-therapy，WBRT）和外科手术治疗是 BMs 患者的主要治疗方法，但生存期短。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已广泛运用于临床，在中晚期及晚期 NSCLC 患者中显示出优越的临床疗效，改变了传统的治疗模式。与此同时，针对 BMs 患者开展的前瞻性、小样本的单臂研究表明，ICIs 单药对 NSCLC 或黑色素瘤合并 BMs 患者同样有效2。但是，由于缺乏针对 NSCLCBMs 开展的大型期随机对照研究结果的报道，且大多数的临床研究排除了未经治疗及有症状的活动
14、性BMs 患者，因此不同治疗方案对于此部分患者的临床疗效仅能通过亚组分析获得。KEYNOTE-189 对108 例（17.5%）无症状的 BMs 患者进行研究，结果表明帕博利珠单抗联合化疗可以改善患者的总生存（overall survival，OS）HR=0.36，95%CI：0.200.623。IMpower150 试验表明阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组可以延缓颅内进展4。但亚组分析代表性不足，且未评估 BMs 队列中的颅内疗效，对于BMs 患者最有效的策略尚存在争议。目前一些联合治疗方案，如 ICIs 联合化疗、联合抗血管生成治疗，或是 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂联合细胞毒
15、性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated pro-tein 4，CTLA-4），尚在研究中。因此，本回顾性研究旨在相比 PD-1 抑制剂单药治疗，联合治疗对现实世界中无敏感驱动基因突变的 NSCLC BMs 患者的临床疗效及安全性。1材料与方法 1.1 临床资料选取 2017 年 11 月至 2021 年 2 月于南昌大学第二附属医院确诊的 NSCLC BMs 患者 71 例。入组标准：1）完整的临床数据及随访记录；2）开始 ICIs 治疗时颅内和全身至少有 1 处可测量的病变；3）既往无ICIs 治疗；4）无敏感的 EGFR 或 ALK
16、 驱动基因突变；5）至少接受过 2 个疗程及以上的 PD-1 抑制剂单药或是联合治疗。排除标准：1）ICIs 治疗期间确诊的BMs 患者；2）脑膜转移患者；3）需长期使用类固醇药物治疗患者。1.2 方法PD-1 抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等。抗血管生成药物包括安罗替尼和贝伐珠单抗。化疗药物包括铂类、紫杉醇类等。免疫治疗期间，接受至少 2 个周期 PD-1 抑制剂联合抗血管生成治疗或联合化疗的患者设为联合治疗组。PD-L1 在肿瘤细胞中的表达来源于原发肺组织的病理报告结果；以肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）对 PD-L1 表达水平进行分层，TPS1%为 PD-L1 表达阴性，反之为阳性。通过下一代测序确定患者的基因突变状态。治疗期间，每 68 周使用颅脑 MRI 和胸腹部CT 评估 ICIs 疗效，直至进展。采用 RECIST 1.1 评价标准，观察分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progressive diseas
