1、文献综述 在眼科疾病中的研究进展王 烽，赖江峰，曹玲英，邵 毅引用：王烽，赖江峰，曹玲英，等 在眼科疾病中的研究进展 国际眼科杂志；（）：基金项目：国家自然科学基金项目（）；江西省重点研发项目（，）；广东省梅州市人民医院科研培育项目（）作者 单 位：（）中 国 广 东 省 梅 州 市 人 民 医 院 眼 科；（）中国江西省南昌市，南昌大学第一附属医院眼科：王烽和赖江峰对本文贡献一致。作者简介：王烽，毕业于南昌大学，硕士，住院医师，研究方向：角膜病及眼表疾病；赖江峰，毕业于广东医学院，主任医师，研究方向：白内障及眼底病。通讯作者：邵毅，毕业于中山大学，眼科学博士，主任医师，博士后指导导师，研究方
2、向：角膜病及眼表疾病 收稿日期：修回日期：摘要瞬态电位受体香草醛（）是一组存在于细胞膜上的非选择性阳离子通道。它们是调节细胞功能和信号通路的感觉信号的重要介质。在眼部各种组织中广泛表达，可参与多种生理功能，包括渗透压调节、稳态、凋亡和自噬，在正常生理功能以及不同病理中起重要作用。最近研究发现 与角膜上皮损伤、青光眼、年龄相关性白内障、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜脱离等疾病紧密联系，调控着相关眼科疾病的发生和发展过程。本文就 通路在眼科疾病中的研究进展做简要综述，为临床眼病治疗提供思路。关键词：瞬态电位受体香草醛（）；角膜上皮损伤；青光眼；年龄相关性白内障；视网膜：，：（）；（，）
3、；（），；，：，：（），：（）；：，（）；（）：引言瞬时受体离子通道是果蝇视觉传导研究中首次发现的一组蛋白质超家族结构，主要位于质膜上。瞬时受体电位（）超家族根据氨基酸同源性细分为七个亚家族：（），（），（），（），（）（）。瞬态电位受体香草醛（）是一种广泛表达、多模门控、非选择性阳离子通道，适用于钙、钠、钾和镁等离子。各种刺激因素，如适度的热量、渗透压、细胞肿胀、内源性和外源性 化合物，都会影 响 的活性。通道能够在无刺激的情况下被激活，并参与多种生理功能，包括渗透压调节、稳态、凋亡和自噬。在眼球各种组织中表达，包括角膜、晶状体、睫状体、小梁网和视网膜，由于其在各种生理功能中的作用，已成为许
4、多疾病状态的一个有吸引力的靶点。越来越多的研究发现，通道在多种眼病中发挥调控作用，本文就 信号通道在近年来眼科疾病中的研究进展进行综述，为眼科疾病的病理机制研究及治疗提供思路。国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 ：电话：电子信箱：与角膜上皮损伤角膜对温度、机械和化学等刺激的感受依赖于各种伤害性感受器。角膜上皮是覆盖角膜的一层上皮细胞，负责保护角膜免受环境危害。泪膜渗透压的变化会损害组织的完整性，最终导致视力障碍。研究表明，角膜上皮细胞可通过激活各种离子通道来调节损伤后的角膜。是参与渗透压的重要离子通道，而 表达仅限于角膜上皮最外层的非典型结构域，因此其功能对角膜上皮内紧密连接的形成至关重要。等
5、研究了小鼠角膜上皮细胞的肿胀、温度、应变和化学转导机制，结果发现通过 的钙离子流入转导角膜上皮的渗透和热输入，并促进半通道依赖性 释放。因此 半通道 信号轴可能调节过度机械、渗透和化学刺激引起的角膜疼痛。此外，等使用 敲除 基因时，发现角膜上皮细胞的调节容积减少（，）活性会受到抑制，这提示 在调节角膜上皮内的渗透压方面起着重要作用。角膜的损伤会导致炎性细胞因子的释放，从而导致纤维化。等使用 拮抗剂治疗角膜碱烧伤的小鼠，免疫组织化学显示，小鼠的角膜瘢痕形成和炎症明显减少，研究结果显示通过阻断 通道激活可能有助于角膜碱烧伤伤口愈合过程中发生的严重纤维化和炎症反应。等建立了神经营养性角膜病的小鼠模型
6、，发现敲除 基因抑制了小鼠角膜上皮修复，而将 基因插入受损的三叉神经可通过上调神经生长因子恢复角膜上皮的愈合，这说明 可能是改善严重损伤引起的角膜伤口愈合结果的潜在药物靶点。上述研究表明，通道在角膜上皮细胞感知外在压力源及角膜损伤的愈合修复中都发挥着重要的作用（图）。与青光眼青光眼是一种不可逆的致盲性眼病，由眼压间歇性或持续性升高导致视网膜神经节细胞（，）凋亡，视神经萎缩，最终导致视野缺损。眼压的形成与房水循环密切相关，房水动力学异常，会引起病理性眼压升高。研究证实，通道在调节眼压功能方面具有关键作用，通道在睫状体非色素睫状上皮（，）中选择性表达，负责感知渗透性改变和分泌房水，因此这对于滋养眼
7、睛的无血管结构和将眼压维持在生理值范围内非常重要。等发现小鼠 细胞肿胀产生的低渗效应可以直接触发 介导的 向内流动，通道可以被 途径释放的花生四烯酸（，）间接激活，最终导致房水的大量产生，这结果可能为房水分泌和眼压调节的机制提供新的见解。等探讨了 激动剂 在人类非色素睫状上皮细胞衍生的细胞系中调节褪黑激素产生的作用，结果发现 激动剂可导致人 细胞中褪黑激素的细胞外水平呈浓度依赖性增加。而褪黑激素可以通过该组织中存在的褪黑激素受体，减少睫状上皮产生氯化物的增加来降低眼压。青光眼的标志是 的死亡，免疫化学表明，大量的 位于 中的视神经乳头和轴突的神经纤维层。研究发现，激动剂会增加 的放电率，导致
8、流入，这些通道的持续激活会导致 死亡。图 通道在角膜上皮的维持和修复中的激活机制 低张力诱导的机械应力激活 通道，通过调节体积减少（）使细胞体积正常化。角膜上皮中 的激活导致内流，导致跨上皮阻力增加，这是紧密连接组装所需的，也与神经生长因子的释放和角膜上皮细胞的增殖有关。等通过免疫组织化学标记物以及形态学染色评估 活性，对视网膜变性体外模型中神经元和神经胶质激活的调节作用，研究 结果发现抑 制视网膜内 的 显著提高了神经节细胞的存活率，改善了视网膜层状结构的维持并减弱了胶质细胞反应，这表明抑制 可用作青光眼的潜在治疗方法。此外，研究发现 通道与小梁网（，）内的机械传导有关，其中 细胞的拉伸或通
9、过 激动剂的激活会导致 内流、黏着斑激酶（，）的磷酸化、纽蛋白的重组和应力纤维的重塑，这些都对维持眼压至关重要。等应用生化和功能分析将 定位到原代人类（）细胞的质膜，结果发现，当钙离子升高时，激活会导致小梁网细胞中的应力纤维和黏着重塑，而 处理的 小梁网模型会增加 肌动蛋白应力纤维的形成和纤维连接蛋白的表达，拮抗剂可以减弱这些影响，并且发现眼内注射 拮抗剂可降低青光眼小鼠眼睛的眼压，并保护视网膜神经元免受眼压诱导的死亡。因此，上述研究表明 是传统流出通路中潜在的眼压传感器，同时也是治疗青光眼降低眼压和保护神经节细胞免受损伤的新靶点（图）。与年龄相关性白内障白内障是透明晶状体内部的混浊，会改变晶
10、状体的透明度和折射率，从而导致严重的视力障碍。晶状体的透明度和折射特性由内部微循环系统提供的细胞生理学维持，老化对晶状体运输、离子降解和水分稳态产生负面影响，并导致晶状体水分含量的变化。这会改变晶状体的性质，导致光学质量和调节幅度的变化，最初会导致中年老视，最终表现为年龄相关性白内障。研究表明，和 是晶状体中重要的渗透压调节剂，通过调节钠转运活性来响应静水压力的变化。表达最初 被 认 为 定 位 于 晶 状 体 的 上 皮 细 胞 中，然 而 等对晶状体冷冻切片进行免疫标记，证实了 在晶状体的所有区域都有表达。等测试了牛晶状体中的压力反馈调节机制以及是否会调节整体晶状体的光学特性，研究结果表明
11、，介导的晶状体静水压力反馈控制可以确保晶状体水传输的任何波动，以及因此产生的水分含量，不会导致晶状体功率的变化，从 ，：图 通道在睫状体 小梁网中的激活机制及作用 渗透性细胞膨胀拉伸质膜并激活 酶，酶将磷脂分解为花生四烯酸（）及其代谢产物。激活 通道，导致 内流和随后的信号级联。介导的钙流入依赖的 磷酸化诱导连接蛋白重组和应力纤维重塑，这与眼压（）的升高有关。介导的 内流激活 也有助于眼压的维持。此外，的激活涉及 乙酰基转移酶（）的磷酸化，导致褪黑激素的产生。而导致整体视觉质量的变化。因此，研究表明 是维持晶状体内稳态所必需的。研究了白内障形成有效的关键化合物，发现由 酶控制的晶状体静水压力的
12、相关变化有助于延缓白内障的发展。在晶状体中，酶已被证明受 调节，如果晶状体中负压持续存在，那么 酶活性会降低，相反，检测晶状体中的正压并引导依赖 的级联反应，导致 酶活性增加，从而钠从上皮细胞中运输出来，以恢复压力，而渗透压的变化对晶状体微循环极大影响。因此上述研究提示 在白内障的发展中发挥重要作用，可以作为预防和延缓白内障的新靶点（图）。与视网膜疾病 与糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变（，）是一种威胁视力的糖尿病并发症，也是导致视力丧失的主要原因。糖尿病视网膜病变的主要发病机制不仅涉及视网膜血管的结构改变，还涉及血管周围神经元或神经胶质组织的功能障碍。使用连续固定焦点视网膜电图，和双极细胞在
13、早期糖尿病视网膜病变中表现出异常活动。此外，和 细胞（一种视网膜神经胶质细胞）显示凋亡增加。在 小 鼠 的、细 胞 和 视 神 经 头 中 表达。在视网膜内充当代谢、渗透、机械和炎症信号的哨兵，并参与调节一系列病理生理功能，如 和光感受器的丧失、细胞的肥大和病理性肿胀，以及 的维持。等研究发现，可以在 细胞中介导胆固醇依赖性多模式转导。此外，高胆固醇血症视网膜表现出类似的病理学，包括反应性胶质增生、视网膜微血管内皮屏障通透性升高、变性和病理性胶质肿胀，以及 过度激活。等的研究表明，中 的激活介导了对膜拉伸的反应，导致细胞内 水平升高，兴奋性增强。持续暴露于 激动剂会导致过度的 内流，这可能会激
14、活 依赖性促凋亡信号通路，并在 中诱导时间和剂量依赖性凋亡。而 的主要特征之一是血视网膜屏障（图 晶状体 通道对离子和水稳态的调节机制 在渗透压或晶状体上皮损伤时被激活，介导的钙内流通过连接蛋白和泛素连接蛋白半通道诱导 释放。然后 结合嘌呤能受体并诱导 依赖性 酶激活，恢复晶状体中的压力和离子稳态。，）的破坏，从而导致血管源性水肿和神经组织损伤。等通过定量 和免疫染色证明 在培养的牛视网膜微血管内皮细胞中的功能性表达，并且通道表达和活性都被高血糖下调，研究结果表明 功能的 丧 失 可 能 导 致 糖 尿 病 中 的 内 皮 功 能 障 碍。等评估了玻璃体内注射 拮抗剂在链脲佐菌素诱导的糖尿病小
15、鼠视网膜 分解的结果，发现 拮抗剂可将 分解缓解至与血管抑制素相似的水平，结果表明 拮抗剂和血管抑制素通过激活互补途径协同作用，抵消了对 通透性的影响。等评估了 抑制剂是否可消除链脲佐菌素诱导的糖尿病 小鼠的视网 膜水肿，结果显 示 基因敲除小鼠中的视网膜变薄，这表明 的缺失可消除视网膜水肿，有助于控制糖尿病视网膜病变中 分解和水扩散增加的发展。总之，这些研究强调 是治疗糖尿病视网膜病变的潜在靶点。与 视 网 膜 脱 离 视 网 膜 脱 离（，）可导致感光细胞死亡，从而导致视力下降，其中神经元和神经胶质的病理性肿胀是 的一个重要特征。细胞是贯穿视网膜全层的主要神经胶质细胞，细胞的神经源潜能可通
16、过其靶向特异性激活相应信号通路，启动胶质反应去分化为神经元。等建立了急性 小鼠模型以研究 引发的感光细胞死亡的分 子机制，研究结 果发现敲除 了 的小鼠中视网膜凋亡光感受器的数量相较于野生型小鼠减少了约。研究显示在 胶质细胞中表达的 可以被 诱导的这些细胞肿胀引起的机械刺激激活，导致细胞因子 的释放，据报道它是 胶质细胞衍生的介质 诱导的光感受器死亡的强介质。并且体温的升高可以显著提高 通道的敏感性。因此，敲除 可以抑制 病理条件下的细胞死亡，并表明 神经胶质细胞中的 可能是防止 后感光细胞死亡的新治疗靶点。与早产儿视网膜病变早产儿视网膜病变（，）是儿童失明的最常见原因之一，它是一种分两个阶段发生的血管增生性疾病。首先，早产使婴儿处于相对高氧的环境中。高氧会减少视网膜中包括血管内皮生长因子（国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 ：电话：电子信箱：图 通道调节视网膜血管生成机制 保持内皮细胞中 激酶活性在最佳水平，从而导致生理（最佳）血管生成。然而，的减少或缺失导致机械感应异常，增强 激酶活化，导致血管生成异常，这可能导致视网膜病变。在视网膜内皮细胞中与 通道形成异聚体通道，抑制这两种通道
