1、多不饱和脂肪酸对室性心律失常发生的影响及其机制张志远李烽钱玲玲王如兴 摘要越来越多的证据表明多不饱和脂肪酸可降低室性心律失常的发生，其机制主要包括抑制炎症和氧化应激，改善心肌细胞电生理、心室结构重构和自主神经功能等。深入探讨不饱和脂肪酸对室性心律失常发生的影响及其机制，可为室性心律失常的防治提供新策略。关键词心血管病学；不饱和脂肪酸；综述；室性心律失常；心室电重构；心室结构重构 ：中图分类号 文献标识码文章编号 （）作者单位：南京医科大学附属无锡人民医院心内科（江苏无锡 ）作者简介：张志远（），男（汉族），江苏宿迁人，硕士研究生，研究方向为心电生理基础与临床研究。通讯作者：王如兴，：目前室性心
2、律失常的治疗策略主要包括稳定血流动力学、抗心律失常药物、电复律、植入除颤器和导管消融等。此外，合理膳食和服用营养制品以降低心律失常以及心源性猝死的发生逐渐成为近年来的研究热点。既往研究结果表明，多不饱和脂肪酸（）具有抗心律失常作用，但其抗室性心律失常的机制目前尚不完全清楚，笔者主要综述 对室性心律失常的影响及其机制，以期为室性心律失常的防治提供新思路。是 人 类 必 需 的 脂 肪 酸，包 括亚 麻 酸（）、硬脂酸（），二十碳五烯酸（）、二十二碳五烯酸（）和二十二碳六烯酸（）等。长链多不饱和脂肪酸如 和 主要存在于肥鱼的体脂、白色瘦鱼的肝脏和海洋哺乳动物的脂肪中。虽然海洋生物是 的主要来源，但
3、一些植物种子也含有 ，例如亚麻、奇亚籽和油菜籽是亚麻酸的良好来源。亚麻酸是人体内合成长链不饱和脂肪酸（、）的前体。自从 被发现可以降低心血管疾病发生以来，引起了人们极大的关注。已有动物和临床试验表明，对免疫系统、神经系统和心血管系统等均有益处。尤其对于心血管疾病，膳食 可改善血管功能、抗粥样硬化、抗炎和抗心律失常，从而减少心源性死亡的危险。近年来，研究发现 还可以预防和改善心血管疾病引起的心理疾病，如卒中引起的抑郁综合征。美国心脏协会在 年发表了一份科学声明，推荐冠心病和左室功能减退的心力衰竭患者膳食补充 。与室性心律失常减少室性心律失常发生的研究 等进行了一项前瞻性随机对照研究，将患有急性心
4、肌梗死且左室射血分数降低的心力衰竭（）患者分为对照组、每天给予 和 三组，随访 个月。结果显示 和组的患者，平均 心率分别降低了次分（）和 次分（），组患者室性早搏（简称室早）、成对室早和心室颤动（简称室颤）的发生率均有所降低。等进行的一项随机对照研究将 名接受埋藏式心脏转复除颤器（）治疗的缺血性心肌病患者纳入研究，分别口服 、以及安慰剂治疗 个月。显示，口服 和 组室性心动过速（简称室速）的数量降低（次 次，）。值得注意的是，也可降低儿童室性心律失常的发生。等 对 名频发室早（基线时室早）的儿童补充 前后进行了 动态心电图监测，结果显示补充 后，患儿平均心率从（）次分降至（）次分（），而且发
5、生室早的百分比下降了（）。间期、间期延长与室性心律失常和心源性猝死显著相关。等 将排除既往心血管病史的 名受试者纳入研究，按血清 占所有血清脂肪酸的百分比分为四组：、。心电图结果显示各组 间期分别为 （）、（）、（）、（）（，），表明血清长链 与 间期呈负相关。进一步随访发现血清 含量与心源性猝死也呈负相关（；）。近年来研究显示，人工合成的多不饱和脂肪酸类似物（）和都可缩短药物诱导的 离体豚鼠心脏的 间 期和 ，但 可 恢 复 间期至基线值，而 并不能完全恢复 间期到基线值，表明人工合成的多不饱和脂肪酸类似物对长 间期综合征（）的治疗可能比常规的 更有效，但人工合成的多不饱和脂肪酸类似物能否预
6、防心律失常和心源性猝死仍有待进一步研究。大量动物实验也表明 可以降低室性心律失中国心脏起搏与心电生理杂志 年第 卷第期常的发生。等 以心肌梗死大鼠为模型，分为五组：正常饲料喂养的假手术组、正常饲料喂养的心肌梗死组、添加 磨碎亚麻籽（亚麻）喂养的心肌梗死组、添加 富含亚麻酸的亚麻油（）喂养的心肌梗死组和添加 补充剂喂养的心肌梗死组，与正常喂养的心肌梗死组相比，在诱发心肌梗死前后膳食补充亚麻籽、或 显著降低了心律失常的发生率（亚麻籽组，组 ，组 ），并导致梗死面积缩小、左室扩张减轻、心肌纤维化和肿瘤坏死因子水平降低。等 将大鼠随机分为三组，分别按含鱼油、的饮食喂养，结果显示含鱼油、饮食喂养的大鼠再
7、灌注后心律失常评分较不含鱼油饮食喂养的大鼠显著降低（）（）（），。等 发现，与正常血压对照组相比，自发性高血压大鼠血清中肾上腺素受体自身抗体与诱发性室颤正相关。而补充 两个月可降低高血压大鼠肾上腺素受体水平（）和室颤的发生率。不降低室性心律失常发生或诱发的研究 等 研究发现，采用分级方式给大鼠皮下注射异丙肾上腺素天（由 至 ，累积剂量 ），同时每天口服 治疗 天。与非异丙肾上腺素对照组比较，在皮下注射异丙肾上腺素天内，同时使用 会增加异丙肾上腺素大鼠的阈值电流以诱发室颤。而 治 疗 天 后 会 降 低 连 接 蛋 白（）在心肌细胞内的无序分布及侧化，从而降低心律失常发生。等 给大鼠喂食正常或富
8、含 或的饮食周后，建立大鼠心肌梗死模型，发现 和阻止了心肌细胞中的钙离子超载并提高了钙离子瞬态衰减率，而且防止兰尼碱受体（）过度磷酸化以及动作电位时程（）的分散，表现出潜在抗心律失常作用。但总体上富含 和饮食大鼠心肌梗死后室性心律失常的发生率与死亡率较正常组无差异（；）。等 以心源性猝死犬为模型的研究表明，给予 未能降低室颤易感性（），犬的心律失常发生率（安慰剂，）。进一步研究发现对室颤有抵抗力（）的犬科动物，治疗延长了 肌细胞的动作电位（），并可能促进心律失常的发生。等 研究发现在 细胞与豚鼠心肌细胞中急性灌注 ，通过静电效用作用于 通道电压传感域增加慢激活延迟整流钾通道（）电流并阻滞快激活
9、延迟整流钾通道（）电流，显示抗心律失常功效。相反，在加入 的培养基中孵育 后，引起了 蛋白水平降低与其在细胞膜上分布改变从而表现出促进心律失常发生。这表明 在细胞水平上的急性与长期处理可能通过不同的机制改变离子通道功能。此外，患者基础 水平的差异可能是 对室性心律失常中性作用的原因之 一。等 通 过 口 服 含 鱼 油、饮食的大鼠来模拟不食用鱼类、日常食用鱼类与日常食用鱼油补充剂的人群，结果显示含鱼油、饮食喂养的大鼠缺血再灌注室速发生率、室速持续时间均显著降低，这表明人体临床试验的有效性可能因未能排除参与者自身 的差异而掩盖。研究表明甲基汞（）可以诱导心脏电重构并增加心律失常易感性和死亡率，而
10、鱼类消费被认 为 是 世 界 上 大 多 数 人 接 触 甲 基 汞 的 主 要 途 径。等 对 干预周的大鼠进行心电图记录，与对照组相比，干预的大鼠 间期明显延长（），间期也明显延长（）。这表明饮食鱼类引起的汞暴露可能减弱了 与心血管结局风险的负相关作用。因此，这些研究结果可能解释 不降低室性心律失常发生或诱发。影响室性心律失常的机制 预防和治疗室性心律失常的机制尚未完全阐明，可能的机制与抑制炎症和氧化应激、改善心肌细胞电重构和心室结构重构及对自主神经的影响等有关。抑制炎症和氧化应激 可通过一系列途径抑制炎 症 和 氧 化 应 激。可 通 过 抑 制 活 性 氧（），引起人核因子 抑制蛋白（
11、）和人核因子（）等转录因子的激活减少，从而致使促炎细胞因子如白介素（）和肿瘤坏死因子（）的下调。还可下调粘附分子的表达、减少血管壁中巨噬细胞的募集、抑制脂肪酸花生四烯酸产生前列腺素和白三烯等发挥抗炎作用。研究发现每天补充和 的人群，血浆反应蛋白、和 浓度显著降低，脂联素浓度显著增大。近年来发现 的抗炎机制与其衍生的特异性促分解介质（）如 、和 有关。可以通过抑制粒细胞浸润、刺激白细胞中细菌的吞噬作用和凋亡细胞的胞吐作用、激活巨噬细胞胞吐作用等一系列生物活性发挥抗炎作用。等 进行的一项随机对照研究，将心脏骤停猪模型复苏后，分别予生理盐水、低剂量 （）、高剂量 （）处理，结果显示低剂量 组和高 剂
12、 量 组 心 脑 组 织、丙 二 醛（）含量明显低于生理盐水组，超氧化物歧化酶（）活性明显高于生理盐水组。改善心室肌细胞电重构心室电重构是室性心律失常发生的重要机制，既往研究表明 可诱导心肌细胞除极与复极相关离子流发生改变，包括钠离子电流、型钙离子电流、钾离子电流等。可抑制 和 离子通道，但关于通道抑制机制的证据很少。一部分学者 认为 可引起 和 离子通道的电压依赖性（）曲线向左偏移，增加兴奋性，同时也可以引起稳态失活曲线向左偏移，降低兴奋性。而其稳态失活曲线的变化往往大于 曲线的变化，因此，和 通道通常被 抑制。等 认为 通过对电压传感器和孔域的静电效应激活 通道，增加外向 电流从多不饱和脂
13、肪酸对室性心律失常发生的影响及其机制而起到抗室性心律失常的作用。电流中断可导致最常见的先天性 ，等 的研究进一步指出，通过改变 的头部基团可以调整对 通道的功效，这样可以开发出对 通道具有不同功效的 类似物，从而为有不同程度 通道功能障碍的 患者提供更个性化的治疗方法。改善心室结构重构可溶性 是一种监测炎症和心肌纤维化的标志物，通过监测可溶性 可以反映心肌的纤维化程度，在一项双盲、对照研究中，干预组每天服用 周与对照组相比，水平显著降低（，）。的抗纤维化作用机制尚未完全清楚，等 进行了一项随机对照研究，将大鼠分为对照组、糖尿病组和富含鱼油饮食的糖尿病组，马松染色结果显示各组纤维化百分比分别为：
14、、和（），这表明富含 的鱼油饮食可以显著降低心肌的纤维化。而且与对照组与糖尿病组相比，富含鱼油饮食的糖尿病组的转化生长因子（）和心脏 丝裂原活化蛋白激酶（）显著降低（），说明 可能通过 信号通路预防心肌纤维化。等 认为 抗纤维化与 有关，激活并加速 向细胞 核 的 易 位，从 而 减 少 氧 化 应 激 并 对 抗 促纤维化途径。等 研究发现注射异丙肾上腺素天的大鼠 分布与定位明显异常，免疫荧光结果显示经 治疗 天后与未经治疗组相比，显著抑制了横向分布的 （），表明 显著降低了异丙肾上腺素诱导的心肌细胞内 的无序分布及其重塑。改善自主神经功能 等 通过观察患者 的心率变异性（）来评估 对心脏自
15、主神经功能的影响，他们将 例肾移植患者随机分为两组，分别接受每天三粒 胶囊和每天三粒橄榄油 周，结果显示与橄榄油组相比，组的直立位低频（；）与高频（；）显著降低，其 也较对照组增加（）（），表明补充海洋 可能对自主神经功能有益。等 研究 名慢性透析患者随机接受每天 或橄榄油个月，结果显示 在 和对照组没有明显差异（），但平均心率、在 组显著降低，表明 对心脏的迷走神经调节有所改善。结语 对室性心律失常的影响一直以来备受关注。虽然部分研究结果显示 并不能降低室性心律失常和心源性猝死的发生，但仍有许多研究支持 具有抗室性心律失常的作用。机制可能包括抑制炎症和氧化应激、改善心肌细胞电重构和心室结构重构及调节自主神经功能等。因此，进一步深入探讨 对室性心律失常发生的影响及其机制，可能为临床预防和治疗室性心律失常的提供新思路。参考文献 ，：，：？，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）（），（）：，：，中国心脏起搏与心电生理杂志 年第 卷第期 ，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，（），（），（），：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，（）：，：，（）：（收稿）（李晓清编辑）多不饱和脂肪酸对室性心律失常发生的影响及其机制
