1、专家论坛DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 006“基本正常肝组织”的病理鉴别诊断思路张萌萌，孟尧，赵新颜首都医科大学附属北京友谊医院 肝病研究中心，国家消化系统疾病临床医学研究中心，北京 100050通信作者:赵新颜，zhao_xinyan ccmu edu cn(OCID:0000 0002 8016 4368)摘要:肝脏病理活检是明确肝脏疾病诊断的关键手段，对判断病情严重程度、决策治疗时机、预测疗效及预后具有重要价值。病理专家通过识别肝脏病理损伤模式判断病变性质，作为诊断及鉴别诊断依据，其中一类病理损伤模式，看似“基本正常”，实则需要细致入微地观察易被
2、忽略的病理变化，从而减少误诊或漏诊。本文重点介绍了“基本正常”的肝组织病理诊断思路及鉴别诊断要点。关键词:肝疾病;病理学;诊断，鉴别Differential pathological diagnosis of liver tissue with normal appearanceZHANG Mengmeng，MENG Yao，ZHAO Xinyan(Liver esearch Center，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical Univer-sity National Clinical esearch Center for Digestive
3、Diseases，Beijing 100050，China)Corresponding author:ZHAO Xinyan，zhao_xinyan ccmu edu cn(OCID:0000 0002 8016 4368)Abstract:Liver biopsy is a key method for clarifying the diagnosis of liver diseases and has an important value in determiningdisease severity，deciding treatment timing，and predicting trea
4、tment response and prognosis By recognizing the pattern of liv-er pathological injury，pathologists evaluate the nature of lesions as the basis of diagnosis and differential diagnosis，and amongthese patterns，liver tissue with“normal appearance”requires careful observation of easily overlooked patholo
5、gical changes，soas to reduce misdiagnosis or missed diagnosis This article mainly introduces the thoughts in the pathological diagnosis of livertissue with normal appearance and the key points in differential diagnosisKey words:Liver Diseases;Pathology;Diagnosis，Differential主要的肝脏病理损伤模式包括:汇管区炎症型、小叶内炎
6、症型、急(慢)性胆汁淤积型、血管损伤型及肿瘤等 1。此外，部分肝脏疾病肝组织活检低倍镜下观察，肝组织形态结构看似“基本正常”，多无明显的炎症坏死、脂变、细胆管反应及纤维化，需要在高倍镜下仔细观察才可以发现细微病理变化，以此为线索，结合临床进一步明确诊断。本文以肝脏病理读片顺序为主线，梳理了从肝细胞实质到汇管区间质可能发生的细微病变，以镜下肝脏病理特点为出发点总结相关需要鉴别的疾病。以发生率较高的疾病为主要论述对象，以与其肝脏病理特征类似的其他疾病为主要鉴别对象，旨在为镜下肝组织基本正常的肝脏疾病提供鉴别诊断思路(图1)。1完全正常肝组织形态结构1 1有机酸代谢障碍有机酸代谢障碍又称有机酸血症或
7、有机酸尿症，是由于某些酶的缺乏导致体内三大营养物质代谢过程中所产生的羧基酸及其代谢产物蓄积的一组疾病，属于遗传代谢性肝病2。甲基丙二酸血症和丙酸血症是常见的较易引起危重症的有机酸代谢障碍性疾病，为常染色体隐性遗传病。主要的临床特点是新生儿及婴儿期发生的急性酸中毒、高氨血症和中毒性脑病。肝脏病理为正常肝组织(图2a)。串联质谱检查测定血浆氨基酸水平、尿气相色谱质谱检测尿液有机酸水平可明确诊断。715张萌萌，等“基本正常肝组织”的病理鉴别诊断思路图 1基本正常肝脏病理的鉴别诊断思路Figure 1Differential pathological diagnosis of liver tissue
8、 with normal appearance注:a，甲基丙二酸血症患者肝移植病肝活检未见异常(HE 染色，100);b，慢性 HBV 感染患者肝细胞大小不等，可见毛玻璃样肝细胞(HE 染色，600);c，毛玻璃样肝细胞 HBsAg 免疫组化染色阳性，呈包涵体样(免疫组化，600);d，鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患者病肝组织病理特点呈区域性疏松水肿，汇管区均未见明显炎性细胞浸润(HE 染色，100)。图 2甲基丙二酸血症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症及慢性 HBV 感染的肝脏病理特点Figure 2Liver pathological features of methylmalonicacide
9、mia，ornithine carbamyltransferase deficiency andchronic HBV infection1 2鉴别诊断对于组织学正常的肝脏疾病的诊断及鉴别诊断主要依靠临床表现、实验室检查、影像学检查、血尿代谢物筛查及基因检测。完全正常肝组织形态结构还可见于其他的遗传代谢病如苯丙酮尿症，部分尿素循环障碍以及 otor 综合征等。苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传病，由于苯丙氨酸羟化酶缺乏引起苯丙氨酸及苯丙酮酸堆积并从尿中排出。临床特点以生长发育迟缓及神经系统表现最为突出，可有鼠臭味、皮肤干燥及脑电异常3。光镜下肝组织表现正常4。患儿血浆苯丙氨酸明显升高，尿三氯化铁
10、试验可协助诊断本病。otor 综合征是一种常染色体隐性遗传病，患者常婴幼儿期及青少年期发病，临床上主要表现为持续或间断黄疸，以非梗阻性高直接胆红素血症为主，有时可伴有间接胆红素升高，肝脏病理通常正常，诊断主要依靠基因检测，可发现 SLCO1B1 和 SLCO1B3 基因突变5。本病预后良好，早期诊断可避免过度治疗。2肝细胞内异常物质沉积2 1肝细胞内毛玻璃样改变2 1 1慢性 HBV 感染毛玻璃样变是慢性 HBV 感染的特征性表现(图 2b)，由于 HBsAg 沉积于肝细胞内质网，镜下可见胞质内丰富的细颗粒物并呈轻度嗜酸性。有时胞质与增厚的胞膜之间可见清晰的光晕，细胞核常移位到肝细胞边缘6。毛
11、玻璃细胞可成簇或成片排列。若病毒复制活跃，大量 HBcAg 累积可观察到肝细胞核呈磨砂状。HBsAg 免疫组化染色可确认毛玻璃样变的性质(图 2c)。2 1 2鉴别诊断当 HBsAg 免疫组化染色为阴性，毛玻璃样改变还可出现在型糖原贮积病(支链淀粉样物质沉积)、Lafora 病(异常糖原积累)、肝脏或骨髓移植术后以及药物性肝损伤的适应性反应。由于型糖原贮积病肝细胞中贮积物为支链淀粉，即化学性质与淀粉类似的无分支多糖，肝细胞糖原染色(PAS 染色)为阳性，由于支链淀粉不能被淀粉酶消化，淀粉酶消化后的肝细胞 PAS 染色仍为阳性。Lafora 病毛玻璃细胞更倾向分布于汇管区周围，PAS染色阳性，淀
12、粉酶消化后则为弱阳性7，铁染色和甲基胺银染色均为弱阳性，HBsAg 和 HBcAg 免疫组化染815临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023色均为阴性。单克隆抗体 KM279 染色可为阳性，具有特异性8。此外，苯巴比妥的应用也可导致肝细胞的毛玻璃样改变，即药物的适应性反应。2 2肝细胞疏松水肿22 1尿素循环障碍尿素循环障碍是由于尿素合成途径中的代谢酶或转运蛋白的先天性或继发性缺陷或功能障碍引起体内氨的蓄积。其中以鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症和瓜氨酸血症最常见。此类疾病多发于婴幼儿，成年亦可发病，临床特点是由高氨血症引起的
13、嗜睡、喂养不良、呕吐，病情进展可出现肝衰竭，颅压升高、肌张力降低、癫痫等神经系统症状，甚至死亡9。血氨及其代谢物筛查有助于诊断本病。适时行肝移植可改善大部分患者预后。在临床上，尿素循环障碍常无低血糖表现，同时阴离子间隙正常。反之则更倾向于有机酸代谢障碍10。病理方面，肝脏的形态学变化可能更多地与患者肝活检时的状态有关。当患者处于疾病缓解期且血氨正常，镜下肝组织多无异常。当疾病进展到一定程度或处于发作期，镜下可见区域性肝细胞肿胀、胞质疏松水肿(图 2d)，有时可伴脂肪变性和汇管区间质纤维化11。对肝组织进行酶活性测定或基因检测有助于鉴别尿素循环障碍的不同类型。2 2 2鉴别诊断肝细胞肿胀还可见于
14、糖原贮积病、瑞氏综合征、糖尿病等。糖原贮积病以型最常见，肝活检可见肝细胞肿胀，类似于植物细胞样外观，细胞膜增厚，由于糖原沉积致使细胞器向周围移位，呈马赛克样改变，PAS 染色提示肝糖原异常增多(图3a、b)。胞质空泡状，可见大小不一的脂滴。电镜下可见糖原颗粒均匀分布于胞质和细胞器内12。瑞氏综合征患者肝活检可见细胞质疏松肿胀，肝细胞内有大量脂肪滴，脂肪染色阳性，电镜下可观察到肿胀的线粒体，患者常有病毒性感染及服用水杨酸类药物病史13。糖尿病患者由于胰岛素抵抗使肝细胞合成的糖原不能及时排出而在肝细胞蓄积，镜下可见细胞肿胀，疏松水肿，糖原核肝细胞易见(图 3c)，须根据患者既往病史进一步鉴别。肝细
15、胞肿胀还可见于其他嗜肝病毒早期感染、EB 病毒、巨细胞病毒感染相关肝炎等。2 3肝细胞内色素沉积2 3 1Dubin Johnson 综合征Dubin Johnson 综合 征是由于编码多药耐药相关蛋白2的ABCC2基因注:a，型糖原贮积病肝脏病理组织可见小叶内肝细胞疏松水肿(马赛克征)，肝窦变窄消失(HE 染色，400);b，肝糖原异常增多(PAS 染色，400);c，糖尿病患者肝脏病理组织可见小叶内肝细胞普遍疏松水肿，部分肝窦受压变窄，糖原核肝细胞易见(HE染色，400)。图 3糖原贮积病及糖尿病的肝脏病理特点Figure 3Liver pathological features of g
16、lycogen storagedisease and diabetes mellitus突变引起的一种常染色体隐性遗传疾病，基因突变导致胆红素等色素颗粒泵至毛细胆管发生障碍引起肝细胞黑色素颗粒蓄积14。临床特点主要是慢性黄疸，伴胆红素升高，以结合胆红素升高为主。肝活检是诊断本病的金标准。镜下小叶结构基本完整，肝细胞大小正常，肝细胞内可见较典型的棕黑色色素颗粒，颗粒较粗大(图 4a)，聚积于中央静脉周围并向小叶周围延伸，Schmorl 染色阳性(图 4b)，多数汇管区无扩大，无明显炎细胞浸润，无界面炎，铜、铁染色阴性。电镜下此种色素颗粒内可见致密的核心结构，可区别于其他胆红素升高的疾病。特别是otor 综合征，该病肝细胞内无色素颗粒沉着15，而临床上以直接胆红素升高为主要表现，SLCO1B1 和 SL-CO1B3 基因检测有助于本病确诊。2 3 2鉴别诊断对于细胞内出现的大量棕黑色色素沉着，首先要鉴别铁颗粒沉积。铁颗粒沉积主要见于血色病。血色病早期肝活检仅在汇管区周围肝细胞中存在铁沉积，需仔细观察才能发现肝细胞中的折光颗粒(图 4c、d)。随着疾病进展，可观察到汇管区周围肝细胞中大量含铁
