1、 ：引用格式：李若男，曾萍，张静 突变介导的淋巴细胞差异性表达在结核分枝杆菌感染中的研究进展 巴楚医学，（）：基金项目：湖北省医学领军人才培养工程专项经费资助；湖北省自然科学基金创新群体项目（：）；湖北省科技创新基地条件平台专项（：）；湖北省重点研发计划（：）作者简介：李若男，女，硕士在读，主要从事冠心病免疫机制的研究。：通信作者：张静，女，土家族，博士，副研究员，主要从事冠心病的基础及临床研究。：突变介导的淋巴细胞差异性表达在结核分枝杆菌感染中的研究进展李若男，曾萍，张静，（三峡大学 第一临床医学院 宜昌市中心人民医院心血管内科 三峡大学 心血管病研究所，湖北 宜昌 ；湖北省缺血性心血管疾病
2、临床医学研究中心，湖北 宜昌 ）摘要：作为 细胞最重要的转录因子，在结核分枝杆菌（）增殖中起到重要作用。参与调控辅助性 细胞（）细胞的平衡，其中 可促进 细胞向 细胞定向分化，进而分泌干扰素（）和肿瘤坏死因子（）等细胞因子，激活巨噬细胞直接清除 。突变会影响 表达，不利于 的清除。最新研究结果发现，缺陷可抑制多种淋巴细胞亚型表达及其分泌的 水平，但 细胞和非经典 淋巴细胞表达不受影响。本文基于 突变介导的淋巴细胞差异性表达，分析其在 感染中的研究进展。关键词：缺陷；淋巴细胞；结核分枝杆菌；差异性表达中图分类号：文献标志码：文章编号：（）o o o o o o o ，（，；，），（）（），（）（
3、），o ；巴楚医学 年第卷第期 ，前言人是结核分枝杆菌（，）的唯一宿主，年新诊断的 感染患者已有 万例，迄今为止该疾病已导致约 亿人死亡。随着抗结核药物的不规范使用及耐药性的产生，结核病的治疗难度逐渐增大。当人初次接触 时，个体反应存在巨大差异。大约 的初次接触者会出现临床症状（原发性结核），的接触者会进入结核潜伏期（潜伏性结核），而 的接触者则对结核感染天然免疫。在人体感染后可采取多种免疫逃逸策略，如促进巨噬细胞凋亡、干扰吞噬溶酶体的形成等，从而导致 在体内存活。是调控干扰素（，）表达的重要转录因子，在 的发生发展中起到关键作用。本文将讨论 突变介导的淋巴细胞差异性表达在 感染中的最新研究进
4、展。突变与结核分枝杆菌感染 （由 基因编码），位于人 号染色体上。它作为 特异性转录因子可促进 向 细胞分化，诱导 的产生。是具有免疫调节功能的多效细胞因子，它可活化巨噬细胞，上调其抗原呈递及吞噬能力，从而直接或间接地清除 病原体。一研究团队在摩洛哥发现一名患儿在接种卡介苗以后，出现了全身系统性感染，其临床表现和 单 基因性分枝 杆菌 易 感性 疾 病（，）的临床表现一致。在该研究成果以前，导致 的基因突变主要位于 个基因中。该团队对患儿进行全外 显 子 测 序 后 发 现，该 患 儿 有 常 染 色 体 隐 性 缺陷病，表达下降，并且仅存的少量 功能完全缺失。缺乏最终导致 表达显著降低。同时
5、，多种免疫细胞的表达呈现差异性。如自 然 杀 伤 细 胞（）、恒 定 自 然 杀 伤 细 胞（）、细 胞、黏 膜 相 关 恒 定 细 胞（）及 的表达均随着 的缺乏而降低，而 和 的表达未受明显影响，且保留了其 的生成能力（见图）。先天 缺陷病的发现，为分枝杆菌，包括结核分枝杆菌的研究开创了新的篇章。细胞作为表达 分子的细胞毒性 淋巴细胞，可识别具有组织相容性复合体（，）类特征的外源抗原，注：结核分枝杆菌；：树突细胞细胞；：细胞受体；：细胞程序性死亡蛋白；：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子图 介导的淋巴细胞差异性表达在 感染中的作用机制从而参与形成抗原复合物，进而产生破坏病原体的细胞因子。细胞根据其
6、分泌细胞因子功能不同，可分为 和 两亚群。其中，细胞可释放引起炎症和抗病毒作用的细胞因子，如肿瘤 坏 死 因 子（，）、及；而 细胞则可产生促进体液免疫反应的细胞因子，如、以及 。研究发现，入侵机体后可快速激活 细胞，被激活的 细胞分化为不同亚群，同时释放具有不同作用的细胞因子，而这些细胞因子可通过各种信号通路介导 凋亡，从而发挥抗结核作用。可调控 细胞向 及 细胞转化，特异性敲除 基因的小鼠在受到 感染时，体内 炎症趋化因子及细胞因子水平均降低。同时，也参与 细胞中、等细胞因子的表达。因此，突变后，不同免疫细胞的表达存在差异。突变后表达抑制的免疫细胞 基因突变导致 水平下降，在其下游信号通路
7、中，我们发现、及 的表达及 的生成均受抑制。细胞细胞可直接或通过抗体依赖性细胞毒性途径杀死 感染的细胞，促进 感染患者的康复 。这说明 细胞在抗 感染中发挥重要作用。细胞壁含支原体酸，是细胞天然细胞毒性受体 的直接配体。细胞可通过免疫激活巨噬细胞抑制 生长，并通过细胞毒性机制产生含有穿孔素、颗粒溶素和颗粒酶的介质，从而直接杀伤感染 的细胞。是细胞发育、成 熟 和 效 应 器 功 能 的 重 要 调 节 因 子。巴楚医学 年第卷第期 ，突变导致细胞数量减少，降低其对 的细胞溶解活性，最终导致 表达降低。研究发现，可激活多种信号通路，通过激活 、及 等途径，诱导 细胞核内 基因转录及 表达，从而提
8、高 、等水平，形成正反馈的调节环。而当 缺陷时，这种正反馈的调节环被破坏，细胞数量减少，机体抗 能力减弱。细胞 细胞是可恒定表达细 胞 受体（，）和 细胞表面标志的 细胞亚群，它能 识 别 分 子 呈 递 的 糖 脂 质 类 抗 原，释 放 。入侵机体后被巨噬细胞吞噬，巨噬细胞表面会释放大量 分子，该内源性抗原可被 细胞识别。同时，细胞也可被部分细胞因子特异激活，如 、等。上述机制使得 细胞可迅速进入感染部位，从而发挥抗结核的作用。此外，细胞也可通过早期释放颗粒溶素、和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（，），从而抑制 的细胞内生长，发挥保护作用 。研究发现，是调控 细胞成熟和分化的重要转录因子。实验
9、证明，棕榈酸可诱导 降解，从而抑制 细胞释放 、等。亦有研究证明，细胞程序性死亡蛋白（，）可通过促进 及其靶分子的表达，促进 细胞成熟。此外，可诱导激活 信号通路，通过作用于 促进 细胞成熟。因此，当 缺陷时，细胞成熟受阻，这将显著抑制 、颗粒溶素和 的正常表达。综上所述，细胞可识别包裹着 的巨噬细胞，直接杀灭 。此外，细胞也可释放颗粒溶素、及 ，发挥抗结核作用。而 作为调控 细胞成熟和分化的重要转录因子，也可通过各种信号通路加强 细胞的表达，提高 的表达水平。而当 缺陷时，细胞数量减少，水平也随之降低。细胞 细胞是表达 细胞受体的 细胞，它可识别自身及其他微生物的磷抗原，从而诱导 及 的表达
10、，最终发挥抗结核作用。研究表明，在 感染的细胞中可检测到更高水平的 细胞，提示 细胞对抗 感染有一定的作用。实际上，不同于传统的细胞，细胞可识别 、细胞受体及其它能够感知细胞应激和感染的受体，并通过 依赖或非依赖性的方式被激活，这与 细胞、细胞激活及调控标志物的表达有关，提示 在 细胞的分化与功能方面发挥着重要作用。细胞可通过多种机制感知 感染，并通过依赖性或非依赖性的方式被激活，诱导 及 的表达，从而在抗结核感染中发挥作用。细胞 细胞是一种进化保守的 细胞亚群，它可通过 的介导，对维生素 生物合成途径衍生的代谢物进行识别，进而参与对感染性病原体的防御，达到抗菌效果。研究发现，活动性结核病患者
11、体内 细胞多在气道中富集。在机体感染 后，细胞可被高度活化并释放相应细胞因子，从而发挥抗菌作用。入侵机体后，一方面，可产生核黄素代谢物，通过 依赖性的方式激活 细胞；另一方面，可刺激抗原呈递细胞（，）产生 、等，也可通过 非依赖性的方式激活 细胞。被激活的 细胞可快速产生多种细胞因子，如、等，通过分泌穿孔素、颗粒酶介导细胞裂解，迅速发挥抗结核作用 。研究发现，小鼠 细胞表现出与 表达水平相关的功能可塑性，当 水平升高时，小鼠 细胞可产生更高水平的 或 。因此，细胞可由 产生的代谢物或刺激的细胞激活，从而释放 等细胞因子及穿孔素、颗粒酶，直接或间接作用于 。而当 缺陷时，细胞功能下降，其抗结核作
12、用也相应减弱。突变后表达不受抑制的淋巴细胞 细胞作为表达 分子的细胞毒性淋巴细胞，可识别 类蛋白呈递的肽，经过一系列反应，细胞可对感染病灶做出反应。其机制可能为，入侵机体后迅速激活 细胞，被激活的 细胞进一步产生各种细胞因子如 、等，上述细胞因子有可能进一步诱导更加广泛或局部针对性的抗微生物状态，从而达到抗菌效果。此外，细胞也可分泌细胞毒性物质，如穿孔素和颗粒酶等，这可以启动被感染细胞的凋亡，进一步加强 细胞的抗结核作用。研究发现，体外用负荷肽的 刺激 巴楚医学 年第卷第期 ，细胞时，效应 细胞及 的产生与 无关。当 突变后，细胞可通过其他方式被激活，进而发挥抗菌作用，这就导致 突变后，细胞的
13、表达并不受抑制，甚至保留了其释放 的功能。因而，细胞可直接由入侵机体的 激活，随后释放 、等细胞因子及穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，从而启动感染 细 胞 的 凋 亡，发 挥 抗 结 核 作 用。而 当 突变后，细胞也可通过其他方式被激活，因此保留了其 的生成能力。结论与展望 在机体抗 感染过程中起到重要作用，在 细胞、细胞、细胞及 细胞等的发育和成熟中起重要作用，并决定其能否正常合成 。同样影响 细胞的发育、成熟，但由于其可由其它通路激活，因此可代偿因 减少所致的效应 细胞的减少，最终不影响 的产生。研究发现 细胞和 细胞也在抗 感染中发挥着重要作用，其中 的表达可随着 的缺乏而降低，而 的表达未受明显影响。但这方面相关研究较少，期待未来更多更高质量的研究出现，为防治 提供新思路。参考文献：，（）：，（），（）：，：，：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，：（），：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，巴楚医学 年第卷第期 ，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（），：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，？，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：收稿日期 巴楚医学 年第卷第期 ，
