1、广 东 化 工 2023 年 第 6 期 82 第 50 卷 总第 488 期 奥希替尼药物临床研究进展奥希替尼药物临床研究进展 鲁美琦1,2，窦鹏挥2*，王振3，李林芮1,2(1佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154000；2佳木斯大学附属第一医院放化疗科，黑龙江佳木斯 154000；3哈尔滨医科大学，黑龙江 哈尔滨 150000)摘 要奥希替尼作为靶向药物的一种，是表皮生长因子受体基因(epidermal growth factor receptor EGFR)突变阳性的肺癌患者的第三代特异性酪氨酸激酶抑制剂。它因特异性强，不良反应少等优点，在治疗表皮生长因子受体基因突变阳性的肺癌患者过程中，
2、表现出惊人的治疗效果，使患者的无进展生存期显著延长。本文将从奥希替尼的化学物理性质、化学药理作用、药代动力学、化学作用机制及临床应用等五个方面对其在肺癌的研究进展进行论述。关键词非小细胞肺癌；靶向治疗；EGFR 突变；酪氨酸激酶抑制剂 中图分类号TQ 文献标识码A 文章编号1007-1865(2023)06-0082-03 Advances in Clinical Research of Oximertinib Lu Meiqi1,2,Dou Penghui2*,Wang Zhen3,Li Linrui1,2(1.Jiamusi University,Jiamusi 154000；2.Depa
3、rtment of Radiotherapy and Chemotherapy,the First Affiliated Hospital of Jiamusi University,Jiamusi 154000；3.Harbin Medical University,Harbin 150000,China)Abstract:As one of the targeted drugs,oximertinib is the third generation specific tyrosine kinase inhibitor of lung cancer patients with positiv
4、e mutations of epidermal growth factor receptor gene.Because of its strong specificity and few adverse reactions,it has shown amazing therapeutic effects in the treatment of lung cancer patients with positive mutations of epidermal growth factor receptor gene,and significantly prolonged the progress
5、ion free survival period of patients.This article will discuss the research progress of oximertinib in lung cancer from five aspects:chemical and physical properties,chemical and pharmacological effects,pharmacokinetics,chemical mechanism of action and clinical application.Keywords:non-small cell lu
6、ng cancer；targeting therapy；EGFR mutation；tyrosine kinase inhibitors 1 奥希替尼药物化学成分理化性质及特点奥希替尼药物化学成分理化性质及特点 甲磺酸奥希替尼片(商品名称：泰瑞沙)，化学名称为N-(2-2-二甲氨基乙基-甲氨基-4-甲氧基-5-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基)-2-丙烯酰胺，分子式：C28H33N7O2，分子量为 426。甲磺酸奥希替尼片的活性成分是甲磺酸奥希替尼。奥希替尼为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色，奥希替尼的水溶性很差，它十分容易溶解于二氯甲烷和二甲基甲酰胺，所以需
7、要将奥希替尼在干燥环境下存放。目前在市面上售卖的奥希替尼是把奥希替尼制成一种甲磺酸盐片剂，它的规格有 40 mg 和 80 mg 两种(按C28H33N7O2 计)1。关于奥希替尼的合成方法在国内外文献上记载主要是有 3 种，而研发奥希替尼的阿斯利康报道的关于奥希替尼合成方法是以吲哚和 2,4-二氯嘧啶作为起始原料，经过甲基化、亲核取代、与 4-氟-2-甲氧-5-硝基苯胺偶联、再与N1，N1，N2-三甲基-1,2-乙二胺经过亲核取代、还原、酰化反应即可得到奥希替尼。但是此条合成路线虽然起始原料容易获取，并且操作容易，但是后处理多为硅胶柱纯化，操作起来比较麻烦，因此造成奥希替尼的生产率偏低，只有
8、 8.1%2-3。根据奥希替尼说明书，奥希替尼应该口服使用，并且奥希替尼应该整片用温水吞服，不能将本药品碾碎、掰开或咀嚼。患者如果不能吞服整片药物，可以把奥希替尼整片放入放入 50 mL不含碳酸盐的水中溶解，充分搅拌至分解后迅速喝下，随后应该再加入半杯饮用水冲洗杯壁后再次喝下，以防杯内有药品残留。这里又一个需要注意的点就是不应该添加其它液体。患者如果需要经胃管喂饲，也可以采用和以上相同的方法去处理，但是注意这里有一个地方略有不同，就是溶解药物的不含碳酸盐的水只需 15mL，同时冲洗后续残余物时用水也是 15 mL。并且这些液体使用喂饲时，需要根据鼻胃管生产商的说明书来进行喂饲，同时也是需要用适
9、量的水去冲洗鼻胃管。将甲磺酸奥希替尼片放入水中的 30 分钟内，以上液体都必须喝完。奥希替尼应该在每天相同的时间服用，空腹或者进餐后都可以服用。如果患者忘记服药一次，则应该补服，但是若间隔下一次服药的时间小于 12 小时，则不需要补服，等待下次服药时间即可。2 奥希替尼药物化学药理作用奥希替尼药物化学药理作用 奥希替尼是一种单苯胺基嘧啶复合物，它是第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，它与其他种类的第一代、第二代 EGFR-TKIs 结构和药理上是有区别的，同
10、时它与其他第三代 EGFR-TKIs 也不相同。奥希替尼是通过半胱氨酸-797 残基与 EGFR T790M 或 EGFR 突变(外显子 19 缺失，21外显子 L858R 置换突变)的 ATP 口袋匹配结合，不可逆的作用于苏氨酸的关键位点，从而抑制 EGFR 催化活性中心的活性，进而阻断 EGFR 下游的信号传导通路，抑制了肿瘤细胞的增殖生长，加速了肿瘤细胞的凋亡。在细胞培养与动物肿瘤移植瘤的模型中，对于非小细胞肺癌携带 EGFR 突变的的细胞株，奥希替尼对其具有抗瘤作用，但是对于携带野生型的 EGFR基因扩增的非小细胞肺癌细胞株，奥希替尼的抗瘤活性相对较弱。口服奥希替尼后，其代谢产物(AZ
11、7550 和 AZ5104，大概占奥希替尼的 10%)可以在血浆中被检测出来，这两种代谢产物具有药理学活性，它俩的抑制特点与奥希替尼极为相似。AZ7550 对 EGFR 突变体的活性与奥希替尼相差不大，但是代谢产物 AZ5104 对EGFR 基因19 外显子缺失和T790M 突变及野生型的活性较强，其中代谢产物 AZ5104 对于 T790M 突变的活性约为奥希替尼的 8 倍，而 AZ5104 对 EGFR 野生型的活性大约是奥希替尼的 15 倍4。奥希替尼主要适应症是用于一线治疗局部晚期或者是转移性的 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者，同时也可以二线治疗 EGFR-TKIs 药物治疗期间
12、或治疗之后出现 T790M 突变阳性的非小细胞肺癌患者。并且在2020 年奥希替尼获批用于早期出现 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗，成功将奥希替尼的适应症从晚期局部及晚期肺癌扩充覆盖到早期肺癌。但是在使用本药品治疗非小细胞肺癌之前，应该用足够的组织进行分子检测，确定是否有 EGFR 突变，如果存在 EGFR 的 19 外显子缺失突变或 21外显子 L858R 的置换突变，或存在 EGFR-T790M 突变后才可以使用奥希替尼。奥希替尼推荐剂量为 80 mg/d，不需要根据患者的年龄、体重、性别、种族等因素去调整奥希替尼的使用剂量，但是患者如果不耐受则可以暂停用药或者减量，一
13、般减量需要将剂量调整至 40 mg/d。一般患者需要停药可见于以下两种情况：(1)出现不可耐受的毒性反应，(2)疾病出现进展。奥希替尼相对于第一代、第二代 EGFR-TKI，安全性和耐受性更好。有研究通过分析奥希替尼临床的心脏安全性数据，得出心脏相关不良事件与奥希替尼治疗之间没有因果关系，即奥希收稿日期 2022-10-15 作者简介 鲁美琦(1997-)，女，安徽芜湖人，在读硕士研究生，主要研究方向为各恶性肿瘤的诊断与治疗。*为通讯作者。2023 年 第 6 期 广 东 化 工 第50卷 总第488期 83 替尼并不会导致心肌病变，发生心肌病变的关键因素是预先存在的心脏危险因素，而不是接受奥
14、希替尼。因此，建议有心脏危险因素的患者若要使用奥希替尼治疗，则要进行心脏监测，治疗前评估左室射血功能(LVEF)并在服药后每 3 个月进行一次评估，从而避免心肌病变的发生5。同时在临床的一些关于奥希替尼的研究中，发现有少量患者在使用奥希替尼的过程中，会发生重度甚至危及生命的间质性肺病或者发生类似间质性肺病的不良反应(如呼吸困难)。所以如果患者在口服奥希替尼的治疗过程中，如果出现急性发作和/或不明原因加重的咳嗽、呼吸困难、发烧的患者，应该要首先排除间质性肺病。并且未确定病因前，应该暂使停止口服奥希替尼。如果确诊为间质性肺病，就需要永久的停止使用本药，并采取相关的治疗措施。3 奥希替尼的药代动力学
15、及药物相互奥希替尼的药代动力学及药物相互作用作用 口服20 mg到240 mg的范围内的奥希替尼时，奥希替尼的血药浓度-时间曲线下面积(area under the concentration-time curve，AUC)呈正比的线性关系。奥希替尼每日1次口服，给药持续22天后可以达到稳态暴露，达到约986 L的平均分布容积，并且会在体内蓄积约3倍的量。奥希替尼到达血药浓度最大值所需的中位时间为6小时。奥希替尼的血药浓度随着时间而降低，平均半衰期约为38小时，而口服清除率为14.2 L/h。在体外奥希替尼的主要代谢途径是氧化(占优势 CYP3A)和去烷基化。奥希替尼的代谢产物 Z7550和A
16、Z5104 在稳态时AUC约为奥希替尼的 10%6。奥希替尼的排泄形式主要是通过大便排出体外，小部分是以尿液的形式排出体外7。CYP3A4 的强效诱导剂会使奥希替尼的暴露量下降。并且奥希替尼能增加乳腺癌耐药蛋白底物的暴露量。在临床药代动力学研究中，CYP3A4 的强诱导剂与奥希替尼合用，CYP3A4的强诱导剂降低了奥希替尼血浆中的活性物质的浓度，并且AZ5104 的暴露量也降低了，所以在临床工作中应该谨慎将CYP3A4 的强诱导剂与奥希替尼合并使用，并且应该尽量不使用。当奥希替尼和 CYP3A4 的强诱导剂必须一起使用时，可以增加奥希替尼的剂量，增加为 160mg 每日一次，并且在停用 CYP3A4 的强诱导剂 3 周后才可以恢复奥希替尼的剂量至80 mg 每日一次。根据体外研究，奥希替尼是乳腺癌耐药蛋白转运蛋白的竞争性抑制剂，在临床药代动力学研究中，奥希替尼与乳腺癌耐药蛋白底物一起使用后，乳腺癌耐药蛋白底物的暴露量有所增加。如果患者在服用奥希替尼的同时服用了依赖乳腺癌耐药蛋白进行分布且治疗指数较窄的药物时，应该密切监测，以防其耐受性出现变化。因此在临床工作中，我们使用奥希替尼时，必须
