1、 ：【收稿日期】；【修回日期】【基金项目】国家自然科学基金面上项目（）；国家自然科学基金青年项目（）；国家中医药管理局中医药传承与创新“百千万”人才工程岐黄学者资助项目（国中医药人教函 号）【作者简介】张继伟，男，内蒙古赤峰人，博士，在站博士后，中西医结合专业（通讯作者）金龟毓麟方治疗特发性弱精子症（肾虚肝郁型）临床观察张继伟，王浩，任凯，郭俊，赵子维，马东岳，郭军（中国中医科学院西苑医院男科，北京 ）【摘要】目的评价金龟毓麟方治疗特发性弱精子症（肾虚肝郁型）的有效性与安全性。方法收集 年 月至 年 月就诊于中国中医科学院西苑医院男科门诊的特发性弱精子症（肾虚肝郁型）患者为研究对象，共纳入患者
2、 例。采用随机、对照试验，按随机分为研究组（例）和对照组（例），研究组给予金龟毓麟方治疗，对照组给予左卡尼汀口服液治疗，两组均用药 周，随访周。主要疗效指标包括前向运动精子（）、精子总活力 非前向运动精子（）；次要疗效指标包括中医证候评分、精子浓度、精液量、配偶受孕率；安全性指标包括血常规、尿常规、肝肾功能、心电图。结果本研究共入组患者 例，脱落 例（研究组脱落例，对照组脱落例），研究组 例和对照组 例纳入最终分析。（）组内比较，对照组治疗周、周后 及 精子比例显著提高（）；研究组在治疗周、周、周后 及 精子比例显著提高（）。（）组间比较，研究组治疗周、周后，在提高 及 精子比例方面均显著优于
3、对照组（）；研究组治疗周、周、周后在降低中医证候评分方面均显著优于对照组（）。在治疗周、周、周后两组间精子浓度、精液量、配偶受孕率比较均无统计学差异（）。结论金龟毓麟方在提高特发性弱精子症 和 精子比例及降低中医证候评分方面均优于左卡尼汀口服液，且未见明显不良反应，表明金龟毓麟方在治疗肾虚肝郁型特发性弱精子症方面安全有效。【关键词】金龟毓麟方；特发性弱精子症；肾虚肝郁证；临床观察；中医药【中图分类号】；【文献标识码】（），【】：（）：，生殖医学杂志 年月第 卷第期 （），（）（），：，（）：（），（）（）：（），（），（）：，：；（，（）：）特发性弱精子症是临床常见病。据统计全世界大约有 万夫
4、妇（）患有不孕不育，约 男性不育的病因仍然未知，称为特发性男性不育，其中特发性弱精子症的发生率为 。随着世界范围内男性不育症的不断增多，特别是 年我国全面实施二孩政策以来，特发性弱精子症受到了临床医生更多关注，其发病率增高可能与遗传学因素、环境污染、饮食结构等改变有关。现代医学治疗特发性弱精子症缺乏针对性病因治疗，特发性弱精子症是中医药治疗临床优势病种，已经成为临床研究的热点。金龟毓麟方为中国中医科学院西苑医院男科经验方，本方根据“肾主生殖”“肝肾同源”“精血互生”思想凝炼而成，临床应用其治疗特发性弱精子症，取得一定疗效，现报道如下。资料与方法一、研究对象收集 年 月至 年 月就诊于中国中医科
5、学院西苑医院男科门诊的特发性弱精子症患者（符合肾虚肝郁证中医辨证标准）例为研究对象。本研究取得了中国中医科学院西苑医院伦理委员会批准，伦理批号 。男性不育症西医诊断参照 欧洲泌尿外科学会（）男性不育症指南（年版）男性不育症诊断标准：（）夫妻同居有正常且规律的性生活（性生活大于次月）；（）未避孕超过年；（）由于男方因素致使女方未能受孕。具备以上项诊断为男性不育症。特发性弱精子症诊断标准：（）精子浓度 ；（）进行次或以上精液分析，精子活力中，前向运动精子（），且 非前向运动精子（）；（）导致弱精子症的原因不明。具备以上项诊断为特发性弱精子症。肾虚肝郁证中医辨证标准参照 中药新药临床研究指导原则（试
6、行）、中医临床诊疗术语（证候部分）及 男性不育症中西医结合诊疗指南（试行版）有关肾虚肝郁证的辨证标准，同时由名以上中医高级职称专家组指导下拟定。主症：（）腰膝酸痛；（）情志不畅。次症：（）遗精；（）耳鸣；（）善太息；（）胁肋胀满；（）健忘；（）盗汗。舌脉：舌质红，苔薄白，脉弦细。主症（）、（）必具，次症至少具生殖医学杂志 年月第 卷第期备项，结合舌脉，即可辨证为肾虚肝郁证。参考相关文献制定中医证候评分表，根据症状轻重程度主症分值为、分；次症分值为、分；各项评分值总和为中医症候评分值。纳入标准：（）周岁年龄 周岁；（）符合男性不育症及特发性弱精子症的西医诊断标准；（）符合肾虚肝郁证中医辨证标准；
7、（）充分知情同意后自愿签署知情同意书。排除标准：（）配偶女方因素影响生育者；（）有染色体异常或梗阻性无精子症而导致不育者；（）合并有精索静脉曲张或隐睾疾病者；（）合并睾丸炎、附睾炎、支原体、衣原体感染等影响精液质量的疾病；（）合并有不射精、逆行射精等性功能障碍者；（）合并有严重肝肾功能不全、心脑血管疾病、造血系统疾病者；（）合并有严重精神疾患，伴有神志异常或丧失生活自理能力者；（）对试验药物过敏者；（）有长期吸烟、饮酒等可能影响生育力的不良嗜好；（）研究前个月参加过其他临床研究者。符合上述 项任何一项者，即符合排除标准，不纳入本研究。二、研究方法本研究采用随机、对照的方法进行分组设计。使用 软
8、件按的比例生成随机数字表，按随机数字表法分为研究组（金龟毓麟方组）和对照组（左卡尼汀口服液组），每组各 例。研究组治疗方案：研究组给予金龟毓麟方治疗。本方釆用单味中药配方颗粒，药物组成包括制龟甲、郁金、柴胡、熟地黄、鹿角胶、菟丝子、覆盆子、生麦芽、鸡血藤、炙甘草。由中国中医科学院西苑医院颗粒药房提供，生产厂家为康仁堂药业。服用方法：每日次，一次袋，采用 开水冲化，放置 饭后 服用。疗程为连续服药 周，随访周。对照组治疗方案：参考 左卡尼汀在男性不育中临床应用专家共识（版）对照药物选择左卡尼汀口服液（国药准字 ；规格 ；东北制药）。用法：每次 ，每日次，饭后 口服。疗程同研究组。观察指标：主要疗
9、效指标：（）；（）精子总活力（）。次要疗效指标：（）中医证候评分；（）精液量；（）精子浓度；（）配偶受孕率。安全性指标：血常规、尿常规、肝功能 谷丙转氨酶（）、谷草转氨酶（）、肾功能 尿素氮（）、肌酐（）、心电图。用药前和观察完毕后各检查次。三、统计学分析采用 统计软件进行数据的统计分析。计量数据采用（?）表示，进行正态性检验，若符合正态分布，两组间比较采用检验、配对检验；若不符合正态分布，则采用秩和检验、配对秩和检验。计数数据以百分率（）表示，组间比较采用卡方检验、精确概率法。为差异有统计学意义。结果一、患者一般资料本研究共纳入患者 例，均符合特发性弱精子症的纳入排除标准，且满足肾虚肝郁证的
10、中医辨证标准，随机分为研究组和对照组，每组各 例。其中对照组脱落例（例失访，例因治疗效果不佳自愿退出），研究组脱落例（例失访，例因治疗效果不佳自愿退出，例因就诊不方便自愿退出），总脱落率为 。对照组 例和研究组 例纳入最终分析。两组患者间年龄、病程及中医证候评分、精液常规参数比较无统计学差异（）（表）。表两组患者一般资料比较（）组别例数年龄病程月中医证候评分精液量 精子浓度（）（）（）对照组 研究组 二、治疗后主要疗效指标变化与治疗前比较，对照组治疗周后 级精子、级精子比例的改变无统计学差异（）；治疗周、周后 级精子、级精子比例显著改善（）。与治疗前比较，研究组在治疗周、周、周后 级精子、生殖
11、医学杂志 年月第 卷第期级精子比例均显著改善（）（表）。治疗周后，两组间 级精子、级精子比例均无统计学差异（）；治疗周、周后，研究组在提高 级精子、级精子比例方面显著优于对照组（）（表）。两组患者在治疗周、周时，有配偶自然受孕者；配偶受孕后，该病例自然出组，不再纳入统计分析。表两组患者治疗前后主要疗效指标比较（）组别时间例数（）（）对照组治疗前 治疗周 治疗周 治疗 周 研究组治疗前 治疗周 治疗周 治疗 周 注：与同组治疗前比较，；与对照组同期比较，。三、治疗后次要疗效指标变化与治疗前比较，治疗周、周、周后，两组患者精液量、精子浓度均无显著改善（）。与治疗前比较，对照组治疗周、周、周后，中医
12、证候评分无统计学差异（）；与治疗前比较，研究组治疗周、周、周后可显著降低中医证候评分（）（表）。与治疗前比较，对照组治疗周、周后主症评分显著减低（），而研究组自治疗周后主症评分即显著降低（），且较对照组同期降幅更著（）（表）。与治疗前比较，对照组部分次症评分自治疗周后开始降低，治疗周、周后普遍显著降低（）；研究组自治疗周后次症评分即普遍显著降低（），且降幅显著优于同期对照组（）（表）。两组患者在治疗及随访期间配偶受孕率均无统计学差异（）（表）。表两组患者治疗前后次要疗效指标比较（）组别时间例数精液量 精子浓度（）中医证候评分对照组治疗前 治疗周 治疗周 治疗 周 研究组治疗前 治疗周 治疗周
13、治疗 周 注：与同组治疗前比较，；与对照组同期比较，。生殖医学杂志 年月第 卷第期表两组患者治疗前后中医主症评分比较（）组别时间例数腰膝酸软情志不畅对照组治疗前 治疗周 治疗周 治疗 周 研究组治疗前 治疗周 治疗周 治疗 周 注：与同组治疗前比较，；与对照组同期比较，。表两组患者治疗前后中医次症评分变化比较（）组别时间例数遗精耳鸣善太息胁肋胀满健忘盗汗对照组治疗前 治疗周 治疗周 治疗 周 研究组治疗前 治疗周 治疗周 治疗 周 注：与同组治疗前比较，；与对照组同期比较，。表两组患者治疗后配偶受孕情况比较（）组别例数治疗周治疗周治疗 周随访期对照组 （）（）（）（）试验组 （）（）（）（）四
14、、安全性分析本研究共发生例轻度不良事件，其中研究组发生例（例服药后轻度胃部不适；例轻度腹胀；例牙龈疼痛），对照组例（例轻度恶心；例轻度腹胀；例轻度腹泻）。以上不良事件均为轻度，不适症状在给予指导服用方法后自行缓解，未见不良反应。两组血常规、尿常规、肝功能（、）和肾功能（、）、心电图均未见明显异常。讨论特发性弱精子症属于中医“不育”“无子”“艰嗣”“精冷”等范畴，中医学认为本病属于本虚标实之证，肾精亏虚为病机之本，而气郁、血瘀、痰凝为病机之标，肾虚肝郁为特发性弱精子症的基本证 型。素问上古天真论 云“肾主生殖”，肾开窍于二阴，主生殖，化生天癸，促进生殖器官发育，调节生殖机能，肾精足是充养精室的前
15、提条件，以使精室藏泄有度，精窍开阖有序，精满外溢故能“有子”。然肾虚又有精气阴阳之别，二者既相互为用又相互制约，任何一方出现问题都可致精液质量失常，出现特发性弱精子症。临床中以补肾为核心治法治疗特发性弱精子症较多，如郭军教授基于“脑心肾精室”轴理论，生殖医学杂志 年月第 卷第期将肾作为弱精子症发病的核心要素，选用鹿角胶、车前子等补中有通，治疗精亏血少之不育；徐福松教授临证常从“补肾”入手，兼顾后天，徐教授认为提高精子质量不仅要补肾以蕴藏“生殖之精”，还要注重补脾以充养“后天之精”，基于此创立聚精散，在提高精子活力方面取得了较好疗效。张志杰等 认为特发性不育症中少弱精子症患者占很大比重，治疗上喜
16、用熟地、黄精、龟板胶等以大滋真阴，以助精液产生。陈士铎 辨证录 云：“凡男子不生育有六病”，郁常单独为病，也可相兼为病。其中气郁即为肝郁。随着人们生活水平的提高，生活压力、精神压力亦逐渐增大，往往伴有情志的不畅。受中国传统生育思想影响，婚后不育症容易引起肝气不舒，气机疏泄失常；另外加之现代人熬夜、久坐易导致阴血暗耗，气滞不畅，日久则成气血运行障碍，导致精室失养，同时肝郁化火亦可暗耗阴液，损伤精液生化之基础，影响精子质量。如郭军教授认为特发性弱精子症实多于虚，肝失疏泄，气机郁滞，瘀血阻络而致肾精不足是其关键所在。生殖之精与“肝肾同源”理论密切相关，肾为藏精之所，肝为藏血之脏，二者在经络上相互沟通络属，在阴阳气血方面互藏互用，功能上密切相连，病理上亦息息相关。二者在男性生殖之精的化生和蓄养方面起到重要作用，若肾精不足可引起肝之阴血不充，导致肝体失养与精室失藏，最终引起肝用失常；若肝气郁滞则肝血不能顺利化生肾精，致肾精、精室亏虚。同样在肾精过耗不足以化生肝血时亦会导致生殖之精失去濡养。因此，金龟毓麟方以“肝肾同源”理论为基础，以补肾疏肝为治法治疗精子活力低下。金龟毓麟方以补肾疏肝通络为治法，
