1、 238 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 男性慢阻肺合并肾功能损害患者多索茶碱血药浓度影响因素分析 刘勋1，孙博2*，孙惠斌1，张颖1，赵保红1(1.郑州市第二人民医院药学部，郑州 450006；2.郑州市第三人民医院药学部，郑州 450099)摘要：目的 分析男性慢性阻塞性肺疾病合并肾功能损害患者多索茶碱血药浓度监测结果，探讨多索茶碱血药浓度影响因素。方法 采用回顾性分析，收集 2018 年 7 月2021 年 7 月郑州市第二人民医院使用多索茶碱治疗的慢性阻塞性肺疾病
2、合并肾功能损害的男性患者病例 121 例，记录血药浓度监测结果和患者人口学数据、检查指标、合并用药情况等资料。进行单因素分析，初步探讨可能的影响因素和血药浓度的关联性，并将因素纳入构建多因素线性回归模型，用以矫正混杂因素的影响。结果 单因素结果显示多索茶碱血药浓度与患者年龄(r=0.32，P0.001)，体质量(r=0.40，P0.001)，肾小球滤过率(r=0.24，P=0.008)的关联性存在统计学意义。相对于重度肾功能损伤的患者，轻度损伤的患者多索茶碱血药浓度更低(P=0.017)，吸烟患者的多索茶碱血药浓度更低(P=0.018)。在矫正了其他因素后，结果显示年龄越大，血药浓度越高(b=
3、0.08，P=0.032)，体质量越大，血药浓度越低(b=0.14，P0.001)，吸烟患者的血药浓度相较于不吸烟的患者更低(b=1.30，P=0.048)。结论 对于合并肾功能损害的男性慢性阻塞性肺疾病患者，多索茶碱血药浓度与多种因素相关，年龄更大、体质量更小、肾小球滤过率更低的患者的血药浓度更高，吸烟可能导致多索茶碱血药浓度降低。关键词：多索茶碱；血药浓度；肾功能损害；吸烟 中图分类号：R969.1 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2023)02-0238-05 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.02.013 引用本文：刘勋,孙博,孙惠斌,
4、等.男性慢阻肺合并肾功能损害患者多索茶碱血药浓度影响因素分析J.中国现代应用药学,2023,40(2):238-242.Analysis of Influencing Factors of Doxofylline Blood Concentration in Male Patients with COPD and Renal Impairment LIU Xun1,SUN Bo2*,SUN Huibin1,ZHANG Ying1,ZHAO Baohong1(1.Department of Pharmacy,Zhengzhou Second Hospital,Zhengzhou 450006,C
5、hina;2.Department of Pharmacy,The Third Peoples Hospital of Zhengzhou,Zhengzhou 450099,China)ABSTRACT:OBJECTIVE To analyze the monitoring results of doxofylline blood concentration in male patients with chronic obstructive pulmonary disease and renal impairment,and explore the influencing factors of
6、 doxofylline blood concentration.METHODS A retrospective analysis was used to collect 121 male patients with chronic obstructive pulmonary disease and renal impairment in Zhengzhou Second Hospital from July 2018 to July 2021,recorded the blood concentration monitoring results,patient demographic dat
7、a,examination indicators and combined medication.Univariate analysis was performed to initially explore the association of possible influencing factors and the concentration of blood drugs.Factors were included to construct a multivariate linear regression model to correct for the effects of confoun
8、ders.RESULTS Univariate results showed that the blood concentration of doxofylline was correlated with age(r=0.32,P0.001),body weight(r=0.40,P0.001),and glomerular filtration rate(r=0.24,P=0.008),the association was statistically significant.Compared with patients with severe renal impairment,patien
9、ts with mild impairment had lower doxofylline plasma concentrations(P=0.017),and smoking patients had lower doxofylline plasma concentrations(P=0.018).After adjusting for other factors,the results showed that the older the age,the higher the blood drug concentration(b=0.08,P=0.032 the smoking patien
10、ts),the heavier the weight,the lower the blood drug concentration(b=0.14,P0.001),and blood levels of the smoking patients were lower than those of non-smokers(b=1.30,P=0.048).CONCLUSION For male patients with chronic obstructive pulmonary disease with renal impairment,the plasma concentration of dox
11、ofylline is related to various factors.Older,lighter,and lower GFR patients has higher plasma concentrations,and smoking may lead to lower doxofylline plasma concentrations.KEYWORDS:doxofylline;blood concentration;renal impairment;smoking 基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20191023)作者简介：刘勋，女，硕士，主管药师 E-mail:
12、 *通信作者：孙博，男，硕士，主管药师 E-mail:sss679031 慢性阻塞性肺疾病属于全身性的炎症反应性疾病1，临床特征为持续性气流受限和呼吸系统症状2，发病群体以中老年男性为主。多索茶碱属于新一代茶碱类药物，此药是甲基黄嘌呤衍生物3，中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 239 可抑制磷酸二酯酶的活性，松弛支气管平滑肌，常被用于治疗慢性阻塞性肺疾病，该药能够有效抑制气道的高反应性，不良反应较少4。多索茶碱说明书中对于合并肾功能损害患者的用药指导均为“尚无有效及安全性资
13、料”或“对本品清除率可能不同，应进行血药浓度监测”。目前对于肾功能损害患者使用多索茶碱的剂量调整关注较少，本研究通过回顾性分析郑州市第二人民医院男性肾功能损害患者多索茶碱血药浓度，以此探索多索茶碱血药浓度在男性肾功能损害人群中的变化趋势及影响因素，以期为该类人群的精准用药提供更多的依据。1 资料与方法 1.1 一般资料 回顾性收集 2018 年 7 月2021 年 7 月在笔者所在医院呼吸与危重症医学科住院治疗的肾功能损害患者 121 例。记录患者的一般情况(年龄、体质量)，合并用药信息(左氧氟沙星)，吸烟情况，血清白蛋白(blood serum albumin，ALB)，谷丙转氨酶(alan
14、ine aminotransferase，ALT)，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)等数据。纳入标准：男性慢性阻塞性肺疾病患者；根据慢性肾脏疾病评估及管理临床实践指南，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)90 mLmin11.73 m25的肾功能损害患者；采集血样测定多索茶碱血药浓度时用药达到稳态，用药5 d；多索茶碱使用剂量为 300 mg，每日 1 次，静脉滴注。排除标准：合并使用明确对多索茶碱血药浓度有影响的药物，如红霉素、克林霉
15、素、异烟肼、H2受体阻断剂、氟喹诺酮类(左氧氟沙星除外)等；急性心肌梗死或既往有心动过速病史者；病历资料不全者；患有严重的癌症或感染性疾病者。1.2 检测方法、仪器和试剂 1.2.1 检测方法 色谱条件：Wondasil C18 Superb色谱柱(4.6 mm250 mm，5 m)；流动相：甲醇-水(5050)；流速：1.0 mLmin1；检测波长：273 nm；柱温：35；进样量：10 L。样品的采集与处理：所有患者均于用药第 5 天多索茶碱静脉输注完成后第 6 分钟采集静脉血6，静置 20 min 后 1 862g 离心 5 min，取血清 200 L并加入 600 L 甲醇，涡旋震荡
16、30 s 后，14 962g离心 5 min，取上清液 10 L 进样。多索茶碱血药浓度参考范围 520 gmL16。1.2.2 仪器和试剂 高效液相色谱仪(美国 Waters 公司，1 500系列HPLC泵、2 489紫外检测器、2 414示差检测器、2 998 二极管矩阵检测器、7725i 手动进样器、1 500 柱温箱)；MX-S 旋涡混合器(北京大龙)；HC-2062 高速离心机(安徽中科中佳科学仪器有限公司)。甲醇(色谱纯，天津市四友精细化学品有限公司)；多索茶碱注射液(黑龙江福和制药集团 股 份 有 限 公 司，批 准 文 号 为 国 药 准 字H20000304，规格：10 mL100 mg)。1.3 分析方法 1.3.1 单因素分析 将年龄、体质量、ALB、ALT、AST、肾小球滤过率等资料与血药浓度进行相关性分析；将吸烟情况、合并用药情况进行组间比较，分析其组间差异性；将 GFR 以 30，60 为分界点，分为轻度、中度、重度肾功能损害 3 组，并进行组间差异性比较。1.3.2 多因素分析 将所有因素纳入构建多因素线性回归模型，用以矫正混杂因素的影响。1.4 统计学方
