1、相关毒性反应诊治建议及探索 中国肺癌杂志，（）：，（）：，（）：，：，：收稿日期：热休克蛋白 与特发性肺纤维化关系研究进展李雪恒 李龙 特发性肺纤维化（，）是一种慢性进行性纤维性间质性肺炎，其特征是进行性肺瘢痕形成和常见间质性肺炎的组织学表现。确诊 主要依靠临床病史、体格检查、实验室检查、肺功能、胸部高分辨率 和组织病理学的结合，并且排除其它病因的间质性肺病。数据表明，诊断后的中位生存期约为 年，男性发病多于女性，常见于老年人，尤其是 岁以后的患病率和发病率更高。由于 是一种致命性疾病，目前可用的治疗方法疗效有限，因此早期的精确诊断非常重要。越来越多的研究发现，热休克蛋白（，）与 有千丝万缕的
2、联系，抑制 的表达可以影响生物体内胶原蛋白的合成，进而抑制肺纤维化的进展。因此，本文就 与 发病相关性的研究进展作一综述。一、及其生物学功能热休克蛋白（，）是一类存在于所有生物界中的高度保守的蛋白质，按照分子量大小和彼此联系的密切程度，又可分为：、和小 等家族。能与很多蛋白质分子结合，在生物体内发挥多种生理功能，包括新生多肽链的正确折叠、变性蛋白质的重新折叠、蛋白质转运和天然：基金项目：甘肃省科技计划项目（）作者单位：甘肃 兰州，兰州大学第一临床医学院 甘肃 兰州，兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科通信作者：李龙，：蛋白质结构的稳定化等。是一种定位于内质网（，）的小分子量，是各种胶原蛋白正确折
3、叠和分泌所必需的重要伴侣，该蛋白最早在鸡胚成纤维细胞中被描述为一种能与 型胶原结合的，后来通过对其核苷酸序列的测定，证实 虽然缺乏丝氨酸蛋白酶抑制活性，但由 基因编码，属于 家族。在正常的生理情况下，生物体内均存在一定程度的 表达，它广泛存在于体内能够表达胶原的细胞中，如纤维原细胞、平滑肌细胞等，参与前胶原的加工、折叠、聚合和分泌等过程，促进胶原的顺利合成。作用的特异性底物是胶原，胶原是哺乳动物中含量最丰富的蛋白质，拥有特殊的三螺旋结构，由 重复序列组成，末端具有 滞留信号序列，专门识别胶原蛋白的三螺旋区域。与 中的原胶原瞬时结合，以 依赖性方式在顺式高尔基体或 高尔基体中间隔室中解 离，然
4、后 通 过 其 保 留 序 列 转 运 回。另有实验发现，还直接与富含亮氨酸的小蛋白家族核心蛋白聚糖、和纤维调节蛋白相互作用，在核心蛋白聚糖存在下影响 型胶原原纤维的形成，特别是在原纤维生成的开始和结束时。二、与 与 发病关系（）在 胶原合成中的作用。是一种胶原蛋白相关疾病，这种疾病的特征是胶原蛋白的异常积累和 的表达增加。是一种胶原蛋白特异性分子伴侣，在 中的胶原生物临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期合成和原胶原的质量控制中起关键作用。有研究发现，在不存在 的情况下，在正常培养温度下可以观察到胶原生物合成的各种缺陷，例如在 中的积累、过度修饰包括脯氨酰羟基化、赖氨酰羟基化和进一步的糖基化，以
5、及 型胶原同源三聚体的异常分泌，最终导致分泌的未折叠或错误折叠的对蛋白酶消化敏感的胶原蛋白的比例增加。而在 患者体内，高度表达，这导致胶原的正确合成和分泌增加，胶原异常积累，从而促进肺纤维化的发生。目前已有多项 介导的 敲低的实验所证实，抑制 表达可以抑制胶原蛋白的积累，从而抑制 的进展。例如，的选择性药理学抑制剂 可竞争性抑制 与小鼠胚胎成纤维细胞中的前胶原蛋白之间的相互作用，减少胶原蛋白的分泌，从而抑制纤维化，。等人为了评估 抑制剂对体外胶原合成和肺纤维化过程的影响而进行了一项实验，他们通过蛋白质印迹评估了胶原蛋白的表达，并分别通过（，二甲基噻唑基），二苯基溴化四唑测定和划痕试验确定人和小
6、鼠肺中的细胞活力和迁移成纤维细胞，最后发现，抑制剂以剂量依赖性方式降低转化生长因子（，）处理的肺成纤维细胞中 型胶原蛋白的表达，同时还降低了肺成纤维细胞的活力和细胞迁移能力。（）与 相关细胞及细胞因子。主要表现为弥漫性肺泡炎症、肺泡结构紊乱和肺纤维化形成，其特征是上皮损伤和异常组织修复，其中活化的效应细胞主要是成纤维细胞和肌成纤维细胞。实验发现，影响成纤维细胞的胶原代谢，在 高表达的成纤维细胞中，胶原蛋白的 及蛋白质表达会显著增加，而在 敲除的成纤维细胞的内质网中，胶原蛋白的分泌缓慢，最终被自噬降解，导致胶原合成减少。的表达调控受各种细胞因子的影响，其中尤以转化生长因子（，）最为重要。是成纤维
7、细胞的关键激活剂，是纤维化反应的中心细胞效应器，也可能通过促进免疫和血管细胞中的纤维化表型发挥作用。有 个亚型，人体细胞中含量最高的是，它是参与肌成纤维细胞分化和促纤维化微环 境 创 建 的 主 要 生 长 因 子。已 有 研 究 证实，体外 可以诱导成纤维细胞、上皮细胞等多种细胞表达，也可以在转录水平调节 的表达，是促进 表达的主要细胞因子。有国外学者使用各种细胞因子处理成纤维细胞来诱导 表达，最终发现，在 细胞因子（和）、细胞因子（和）、促炎 细 胞 因 子（）、细 胞 因 子（）、样受体配体和 等各种细胞因子中，只有 显著增加 水平，而且，可以以剂量依赖性方式同时增加 和蛋白质表达。在真
8、核生物中，热休克反应受热休克转录因子（，）家族的调控，其中，主要负责调节哺乳动物细胞中的经典。有研究表明，的表达受 的转录控制，在热休克时，与位于 转录起始位点 的热休克元件结合，并激活 的转录，从而促进 的表达。通过 沉默 可以阻止 的诱导和随后的胶原蛋白生成，而 的过表达则恢复了 的表达水平以及胶原蛋白生成。此外，也有研究发现，肺上皮中的 以及 的激活会改变肺纤维化相关基因的表达，它们对 的发生发展有着一定的影响。（）与 相关信号通路。近年来发现，某些信号通路可以促进 的进展，这些信号通路可能和 的致纤维化作用有关。丝裂原活化 蛋 白 激 酶（，）家族是参与 的重要信号通路之一，可分为 个
9、亚族：、和。越来越多的证据证实，抑制 信号通路可以抑制 的进展。和 可以调节热休克转录因子，进而调节几乎所有 的合成。由于 是 家族的成员，因此有学者推测 和 将参与 的诱导表达，他们通过实验首先证明 处理 细胞可激活 和 通路，并且显著增加了 的表达水平，随后使用 和 抑制剂抑制 和 信号，结果清楚地表明，体外诱导的 细临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期胞中 表达水平也会随之降低，进而减少胶原蛋白表达以减轻纤维化程度。（）与 相关基质金属蛋白酶。基质金属蛋白酶（，）是锌依赖性内切蛋白酶家族，可以降解细胞外基质的所有成分和许多非基质蛋白，因其在异常纤维化过程中的作用而被广泛研究。的表达及调控机
10、制比较复杂，因此，其在诱导肺纤维化损伤中的具体作用尚未被研究透彻，一些 的作用是促纤维化，而其它的则具有抗纤维化功能。现有研究显示，与 之间有着密切联系，例如，家族的一些成员是由 诱导的，且 和热休克因子（）具有共调节作用，细胞内的 和 协同控制某些 基因的启动子区。目前研究表明，与 在某些疾病的发生中相互关联，例如，可以通过与 的界面位点 处的 和 直接相互作用促进胶质母细胞瘤肿瘤细胞中的上皮间质转化和细胞外基质重塑。有学者在实验模型动物的进行性纤维化过程中观察到，的表达水平及 和 活性均增加，同时 的组织抑制剂也增加，而且 的表达水平更高，组织抑制剂的表达水平也更高。对于 的临床意义及药物
11、治疗在一项临床试验中，研究人员以加重期 患者、稳定期 患者和健康者为研究对象，采用酶联免疫吸附试验测定各组血清 水平，结果表明血清 水平加重期患者高于稳定期患者，稳定期患者高于健康者。故而可以得出，患者血清中 水平随着病情的加重而升高，检测血清 水平有利于辅助评估 患者的病情严重程度。尽管 发病率逐年增加，但目前尚无能够治愈 的药物。某些学者通过研究发现，的功能障碍可以通过两种伴随方式减轻纤维化：抑制胶原蛋白分泌和诱导胶原蛋白产生细胞凋亡。因此，的下调或 功能的化学抑制代表了一种治疗各种纤维化的新治疗策略。吡非尼酮是一种新型抗纤维化、抗炎和抗氧化化合物，在多个关于吡非尼酮的临床试验中，与安慰剂
12、相比，吡非尼酮可有效减慢 患者的疾病进展。另有多项研究发现，吡非尼酮抗纤维化作用不仅可能通过直接抑制 型胶原蛋白表达介导，还可能通过抑制肺泡上皮细胞中 表达介导，导致胶原蛋白合成减少，从而抑制纤维化疾病的进展。从某些中药中提取到的一些物质也能通过抑制 而达到抗肺纤维化的作用。青蒿琥酯是青蒿素的水溶性半琥珀酸盐衍生物，具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节等多种药理活性。研究发现，青蒿琥酯能够减少人胚肺成纤维细胞胶原的产生，另有研究人员通过复制大鼠肺纤维化模型，观察到使用青蒿琥酯干预能够显著降低 水平，这与胶原的变化趋势相同。大黄素，一种从大黄中提取的主要生物活性蒽醌衍生物，被认为具有多种药理作用，包括抗炎
13、、免疫调节、抗纤维化、抗肿瘤、抗病毒、抗菌等。等人进行的大鼠实验结果证实，大黄素可以通过抑制 信号传导来抑制 表达以及细胞外基质沉积，显著缓解大鼠的肺水肿和肺纤维化程度，发挥其抗肺纤维化作用。某研究测试了 在临床前肺纤维化模型中的功效，是一种脂质纳米颗粒，包裹了一种，可抑制 的表达。在博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中，他们证明了 治疗后相对肺重量、胶原沉积和组织学以及纤维化评分的剂量依赖性和统计学显著降低。同时在二氧化硅诱导的大鼠肺纤维化模型中也观察到了 的抗纤维化作用，的干预导致小鼠肺组织病理学改变的改善并阻止了纤维化的恶化。最后可以得出结论，逆转肺间质纤维化，恢复肺的结构完整性，并改善临床
14、前大鼠模型的肺功能。因此，体内 表达水平和 的发生有一定的相关性，抑制 的表达可以抑制肺纤维化的进展，甚至可能逆转肺纤维化。总体而言，这些研究可以证明 是 的潜在治疗靶点，可能通过抑制胶原蛋白的过度表达来介导抗纤维化作用，这些均可以为设计更有效的治疗肺纤维化的药物提供一定基础。三、小 结 是一种慢性进展性肺部疾病，通常无法逆临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期转，总体预后较差，而且目前可用的治疗方法疗效有限。越来越多的证据表明，可以作为未来潜在治疗 的靶点，抑制 的小化合物将是治疗肺纤维化的有希望的候选者，有望为 提供新的治疗方向和思路，因此，我们仍需更加深入地探索以其为靶点的肺纤维化发病机制及
15、其表达调控，同时 与 发病相关物质之间具体相互作用机制也需要进一步的研究。本文总结了 与 发病相关的研究成果，并阐述了 的临床意义，旨在指导临床治疗。参考文献 （），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：？（），：，（）：，（）：，（）：，（）：毕慧欣，尹友生，李清初，等 热休克蛋白 对转化生长因子 诱导肾小管上皮细胞合成细胞外基质的影响 山西医药杂志，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：刘佳育，张群，徐伟 特发性
16、肺纤维化患者血清热休克蛋白 和血管内皮生长因子的动态变化及其临床意义 中国现代医学杂志，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，：王昌明，禤秀萍 青蒿琥酯对肺纤维化大鼠热休克蛋白 表达的影响 重庆医学，（）：，：，（）：，：收稿日期：经鼻高流量氧疗在新型冠状病毒肺炎中的临床应用进展彭磊 宋燕燕 新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎，）已经在世界范围广泛流行，其导致的急性呼吸衰竭的重症患者数量大，常需要高浓度吸氧、无创呼吸机辅助通气或迅速升级为气管插管和有创机械通气治疗。尽管无创呼吸支持技术是否是治疗急性呼吸衰竭的最佳选择仍存在争议，但无可否认的是经鼻高流量氧疗（，）已成为各种临床情况下行之有效且耐受性良好的呼吸支持技术。在 年新冠肺炎流行初期，中华医学会：基金项目：年度南通市基础科学研究和社会民生科技计划项目（指导性，）作者单位：江苏 启东，启东市中医院呼吸内科通信作者：宋燕燕，：呼吸病学分会呼吸治疗学组也制定了新型冠状病毒肺炎患者经鼻高流量氧疗使用管理专家共识，指出 可以作为新冠肺炎轻中度低氧性呼吸衰竭患者的呼吸支持技术。作为新冠肺炎患者的一种有价值且可行的治疗选择，具有显著的临床优势
