1、肺真菌病的临床进展,四六三医院 呼吸内科 庞剑,第一页，共四十二页。,现行IFI指南的诊断模式,基于三种核心因素的综合诊断宿主危险因素临床特征微生物学及病理组织学检查结果分级诊断Proven-确诊Probable-临床诊断Possible-拟诊,第二页，共四十二页。,IFI的诊断依据：发病危险因素,外周血白细胞10d。体温38或36，并伴有以下情况之一：此前60d内出现过持续的中性粒细胞减少10d；此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有获得性免疫缺陷综合征AIDS；存在移植物抗宿主病；持续应用糖皮质激素3周以上；有慢性根底疾病；创伤、大手术、长期住ICU、长时间
2、机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等任何一项,中华医学会呼吸病分会专家共识2007年,第三页，共四十二页。,如何恰当地掌握宿主危险因素,注意平衡特异性和敏感性只考虑关键的危险因素？特异性，敏感性全面考虑各种危险因素？特异性，敏感性注意不同危险因素在预测价值方面的差异不同种类真菌感染的危险因素可能存在一定差异,第四页，共四十二页。,侵袭性肺真菌病的诊断依据：临床特征,主要临床特征至少一项IPA：晕征halo sign或空气新月征air-crescent肺孢子菌病：弥漫性毛玻璃样肺间质浸润+低氧血症次要临床特征至少两项持续发热96h，经积极的抗生素治疗无效咳嗽、咳痰、咯血、胸
3、痛和呼吸困难等胸部病症，以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征不符合主要临床表现的新的肺部浸润影,第五页，共四十二页。,其他提示真菌感染的特殊形态的肺部感染病灶,曲霉病纤支镜活检证实双肺多发的团片状浸润影,曲霉病经皮肺穿证实：伴有咯血的楔形实变影,念珠菌病开胸活检证实新近出现的边界清楚的结节病灶无Halo sign,第六页，共四十二页。,IPA的早期表现：Halo Sign,病理根底：出血性结节粒细胞减少的IPA患者阳性率较高80%粒细胞正常的IPA患者阳性率较低24%可出现Halo sign的其他疾病和情况嗜酸细胞性肺炎BOOP结核或鸟分枝杆菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽肿
4、肺内结节活检后出血,Pasqualotto AC.Business briefing:European oncology review 2005,第七页，共四十二页。,IPA的局限期表现：Air-Crescent Sign,病理根底：出血、血栓形成、梗死、坏死物吸收粒细胞减少患者中较少见粒细胞正常的IPA患者阳性率较高50%可能是感染局限、预后较好的标志可出现Air-crescent sign的其他疾病结核奴卡菌病肺癌空洞形成细菌性肺脓肿,Abramson D,Radiology.2001;218:230-232,第八页，共四十二页。,入院后治疗及病情转归情况,第九页，共四十二页。,误诊小结,
5、无根底病，可能一次吸入大量真菌。原发性IPA？医生警惕性不高，导致误诊，误用激素、广谱抗菌素。治疗积极但仍未能挽救生命曲霉菌可累及全身小血管,第十页，共四十二页。,伴有低氧血症的弥漫性肺间质浸润,肺孢子菌病,第十一页，共四十二页。,临床病例三：肺孢子菌病,男性，24岁，因急性淋巴细胞性白血病化疗,4月5日出现发热、喘憋，体温最高41.0，给予威凡、稳可信、美洛培南治疗，体温仍居高不下，呼吸困难进行性加重，血压进行性下降，4月9日由血液科转入RICU治疗,3月20日,4月9日,4月10日,第十二页，共四十二页。,临床病例三：肺孢子菌病,转入时情况：T38.4,P129次/分,R42次/分动脉血气
6、：PH7.488，PaCO225.3mmHg、SaO266.2储氧面罩吸氧10L/min治疗：TMP-SMZ：80mg/400mg q6h poCaspofungin：50mg/d iv甲强龙:80mg q12h iv,第十三页，共四十二页。,4月13日,4月18日,4月23日,临床病例三：肺孢子菌病,第十四页，共四十二页。,男性，41岁,体检发现双下肺阴影结节影3年,抗生素治疗无效,2005年8月28日,临床病例四:双下肺结节影,第十五页，共四十二页。,经皮肺穿刺活检证实为肺隐球菌病,氟康唑治疗后6个月病灶完全吸收,2006年3月10日,临床病例四:双下肺结节影,第十六页，共四十二页。,诊断
7、的核心因素之三：微生物学检查及组织病理学检查,第十七页，共四十二页。,有意义的微生物学检查结果,气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次别离到同种真菌；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌;乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；血清1，3-D-葡聚糖抗原检测G试验连续2次阳性；血清半乳甘露聚糖抗原检测GM试验连续2次阳性。,第十八页，共四十二页。,确诊依据：组织病理学检查结果,肺组织标本病理学检查除见真菌所致炎症和肉芽肿外，镜下发现真菌，并根据其形态特征大体区分其种属。组织标本研磨后真菌培养，作出菌种鉴定
8、。,第十九页，共四十二页。,1-3-D葡聚糖抗原检测G试验,适用于多种IFI接合菌、隐球菌除外起病后数天方可检出可接受的临床标本：血、BALF？、CSF？Sensitivity：67%to 100%Specificity：84%to 100%,第二十页，共四十二页。,G试验：出现假阳性的原因分析,输注白蛋白或球蛋白血液透析输注抗肿瘤的多糖类药物外科手术后早期标本接触纱布,第二十一页，共四十二页。,半乳甘露聚糖抗原检测GM试验,适用于侵袭性曲霉病的诊断与新型隐球菌有交叉反响最早可在发病前5-8天从血液中检出可接受的临床标本：血、BALF？、CSF？,第二十二页，共四十二页。,GM试验：特异性和敏
9、感性,在恶性血液病患者中具有较高的敏感性(50%to 93%和特异性94%to 99%)在粒缺患者中的敏感性远高于非粒缺患者假阳性率较高的人群新生儿和儿科患者异体骨髓抑制患者菌血症患者自身抗体阳性患者使用半合成青霉素的患者,第二十三页，共四十二页。,G、GM试验对IPA诊断价值,引自瞿介明等待发表结果,第二十四页，共四十二页。,常用抗真菌药及肺真菌病的治疗,常用药简介不同真菌病药物选择,第二十五页，共四十二页。,抗真菌药物的作用机制,抑制葡聚糖合成，影响细胞壁的形成Echinocandins：卡泊芬净 米卡芬净 Anidulafungin,抑制麦角固醇合成唑类药物：伏立康唑 依曲康唑 Posa
10、conazole Ravuconazole,与麦角固醇结合，破坏细胞膜多烯类:两性霉素B两性霉素脂质体制剂,Andriole VT.J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162;Stevens DA,Bennett JE.In:Mandell,Douglas,and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases.5th ed.New York:Churchill Livingstone,2000:448-459;Graybill JR et al.Antimicrob Agents Chemoth
11、er 1997;41:1775-1777;Franzot SP,Casadevall A.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:331-336.,干扰蛋白质合成BlasticidinSordarins,干扰核酸合成5-氟胞嘧啶,干扰核酸功能喷他脒,干扰核分裂GriseofulvinBenomyl,代谢抑制剂a-DifluoromethylornithineCispentacin,第二十六页，共四十二页。,两性霉素B抗真菌谱,念珠菌隐球菌属曲霉属毛霉荚膜组织胞浆菌申克孢子丝菌厌酷球孢子菌巴西副球孢子菌马内菲青霉菌,第二十七页，共四十二页。,Voriconazol
12、e:药物代谢存在人种间差异和个体差异,在某些Vori 低代谢人群中,Vori的血药浓度可升高达4倍Polynesians 85-90%属Vori低代谢人群Asians-15-20%属Vori 低代谢人群Blacks,Whites-3-5%属Vori 低代谢人群,第二十八页，共四十二页。,棘白菌素类药物,源于独特作用机制的作用特点发生基于作用机制的毒性作用的可能性很低与其他抗真菌药物无交叉耐药与其他抗真菌药物联用可能产生协同效应或增效效应很少需要剂量调整轻度肝功能不全肾功能不全年龄、性别、种族较少药物相互作用 不经细胞色素P-450系统代谢,第二十九页，共四十二页。,5氟胞嘧啶5-FC,只联合应
13、用，与两性霉素B有协同作用,第三十页，共四十二页。,支气管念珠菌病的治疗,氟康唑伊曲康唑耐氟康唑非白念珠菌感染伏立康唑口服棘白菌素类两性霉素B,第三十一页，共四十二页。,原发型念珠菌肺炎,病情稳定者:FLU IV FLU口服病情不稳定者:FLU+5-FC伊曲康唑耐氟康唑非白念菌感染两性霉素B除外季也蒙念珠菌，葡萄牙念珠菌伏立康唑棘白菌素类,第三十二页，共四十二页。,继发型肺念珠菌肺炎含原发型肺念珠菌病合并有播散,有深静脉导管者应拔除导管,抗真菌治疗按病情区别处理病情稳定者:首选:FLU 400mg/d IV 曾经接受较多三唑类预防性用药卡泊芬净或米卡芬净静脉滴注两性霉素B或含脂两性霉素B病情不
14、稳定者:AmB或含脂质制剂+/-5-FCFLU口服FLU AmB或含脂质制剂 56天 FLU口服。伏立康唑或棘白霉素类,第三十三页，共四十二页。,特殊肺念珠菌病的治疗,念珠菌球或局限性肺部病变药物治疗效果不佳，而全身状况能耐受手术者，可考虑手术治疗过敏型肺念珠菌病给予对症治疗，可试用糖皮质激素，抗真菌药物治疗价值尚不确定,第三十四页，共四十二页。,侵袭性念珠菌病的联合治疗,普遍认可的方案5-FC+AmphoBFLU+AmphoB适应症病情不稳定的重症患者标准治疗失败的患者不能耐受标准治疗的患者,第三十五页，共四十二页。,肺曲霉病的治疗,寄生型单个肺曲霉球频繁或大量咯血时推荐手术切除抗曲霉药物全
15、身应用疗效不肯定,口服伊曲康唑可能有益,第三十六页，共四十二页。,肺曲霉病的治疗,过敏型(ABPA)首选糖皮质激素治疗过去对抗真菌药物治疗意见分歧，但近年倾向于激素联合伊曲康唑口服溶液200mg qd，疗程16W，后者可减少曲霉所致炎症反响，加速肺功能和病症改善，并减少激素用量吸入用激素制剂可以改善哮喘病症，但不影响肺部浸润的吸收,第三十七页，共四十二页。,侵袭性肺曲霉病的治疗,初始治疗首选药物:VCZ 6mg/kg iv bid twice 4mg/kg bid备选药物AmB1mg/kg/dAmB脂质体 35mg/kg/dITRZ 200mg bid twice 200mg/d 补救治疗Ca
16、spo 70mg,d1 50mg/d；VCZ初始治疗未用者:用法同初始治疗AmB脂质体35mg/kg/d危及生命的IPACaspo+VCZCaspoAmB脂质体,第三十八页，共四十二页。,肺隐球菌病的治疗,免疫功能正常宿主肺隐球菌病 无病症:医学观察或口服FLU36月轻、中病症:口服FLU或ITRZ612个月；不能口服者应用AmB重症合并脑膜炎:AmB(或含脂制剂)5-FC，退热或培养转阴约6周后，改用FLU口服，可持续至24个月,第三十九页，共四十二页。,肺毛霉菌病的治疗,AmB:总量2.53.0gPosaconazole:可能对肺毛霉菌病有效，可作为AmB不耐受时的替代药物，建议剂量为200mg,q8h口服,第四十页，共四十二页。,TMP-SMZ棘白菌素类？辅助治疗：泼尼松,肺孢子菌病的治疗,第四十一页，共四十二页。,内容总结,肺真菌病的临床进展。体温38或36，并伴有以下情况之一：。此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗。中华医学会呼吸病分会专家共识2007年。治疗积极但仍未能挽救生命曲霉菌可累及全身小血管。肺孢子菌病。男性，41岁,体检发现双下肺阴影结节影3年,抗生素治疗无
