1、再生障碍性贫血Aplastic Anemia,AA,徐庆锋,第六篇 血液系统疾病,第五章,高唐县人民医院肿瘤血液科,第一页，共五十六页。,1.掌握本病的临床表现和血液学特点，诊断依据和鉴别诊断，治疗方法。2.熟悉本病的病因、骨髓特征性病理改变。3.了解再障发病机制。,讲授目的和要求,第二页，共五十六页。,概述,定义 是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。临床表现贫血、出血、感染 分型重型SAA、非重型NSAA,第三页，共五十六页。,2023/6/19,4,再生障碍性贫血病因学,再障的发病可能和以下因素有关：一药物因素是最常见的发病因素 二化学毒物 三电离辐射 四病毒感染 五免疫因素 六遗传因素 七其
2、他因素,第四页，共五十六页。,2023/6/19,5,药物因素,药物性再障有两种类型：和剂量有关，系药物毒性作用，到达一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时，骨髓仍保存一定量的多能干细胞，停药后再障可以恢复；白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反响，常导致持续性再障。，常见的有氯合霉素、有机砷
3、、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康炎痛喜康、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑甲亢平、甲巯咪唑他巴唑、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障，氯合霉素的化学结构含有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的，一旦药物停用，血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反响，引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或
4、直接损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的，即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者，对氯霉素的敏感性增加。,第五页，共五十六页。,2023/6/19,6,化学毒物,苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定，苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致，后者可作用于造血祖细胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能损害染色体。改革开放以来，乡镇企业兴起，由于不注意劳动保护，苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型，以后者居多。,第六页，共五十六页。,2023/6/19,7,电离辐射,线、线或中子可穿过或进入细胞直接
5、损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射如放射源事故可致再障。有报道称全身放射12.5Gy剂量可造成骨髓增生不良，4.5Gy半数受照者死亡，10Gy全部死亡。,第七页，共五十六页。,2023/6/19,8,病毒感染,病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到10，占再障患者的32。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，约80由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲
6、非乙型肝炎根底上发病；慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎根底上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。,第八页，共五十六页。,2023/6/19,9,免疫因素,再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。局部原因不明的再障可能也存在免疫因素。,第九页，共五十六页。,2023/6/19,10,遗传因素,Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在510岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨
7、骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10患儿双亲有近亲婚配史。,第十页，共五十六页。,2023/6/19,11,其他因素,罕有病例报告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。此外，再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前腺脑垂体功能减退症等。PNH和再障关系相当密切,第十一页，共五十六页。,流行病学,欧美：4.7-13.7/10万人口日本：14.7-24.
8、0/10万人口中国：7.4/10万人口老年人较高，男、女无明显差异,第十二页，共五十六页。,发病机制,造血干祖细胞内在的缺陷(种子 包括量和质的异常。CD34+其CD34+具有自我更新能力及长期培养启动能力的“类原始细胞明显减少，造血干祖细胞集落形成能力，对造血生长因子HGFS反响差。,第十三页，共五十六页。,第十四页，共五十六页。,发病机制,造血微环境缺陷土壤 造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功,第十五页，共五十六页。,发病机制,免疫异常虫子骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞
9、亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子IL-2、IFN-TNF明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。,第十六页，共五十六页。,分型,根据病症发生的急缓、贫血的严重程度可分为:1.重型再生障碍性贫血。2.非重型再生障碍性贫血,第十七页，共五十六页。,临床表现,1.贫血。2.出血 3.感染,第十八页，共五十六页。,1.重型再生障碍性贫血,起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程
10、开展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血常伴有视力障碍和颅内出血。皮肤、粘膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化，如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡。,第十九页，共五十六页。,2.非重型再生障碍性贫血,起病缓慢，以贫血为首起和主要表现；出血多限于皮肤粘膜，且不严重；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。假设治疗得当，坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有局部病人迁延多年不愈，甚至病程长达数十年，少数到后期
11、出现急性再障的临床表现，称为慢性再障急变型。,第二十页，共五十六页。,第二十一页，共五十六页。,第二十二页，共五十六页。,第二十三页，共五十六页。,实验室检查,血象 SAA：重度全血细胞减少，重度正细胞正色素性贫血，RC0.01，15109/L，WBC2109/L，N:0.5109/L，L，PLT20109/L。NSAA：全血细胞骨髓象 多部位增生重度减低，粒、红、巨明显减少，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒无造血细胞，呈空虚状，可见较多脂肪滴骨髓活检 造血组织均减少，脂肪组织增多：图片1、图片2,第二十四页，共五十六页。,再障血象低倍镜,全血细胞减少，L,第二十五页，共五十六页。,
12、再障骨髓象低倍镜,骨髓非造血细胞明显增多，如网、浆、肥大细胞等,第二十六页，共五十六页。,再障骨髓象油镜,以淋巴、组织嗜碱等非造血细胞增生为主,第二十七页，共五十六页。,骨髓活检低倍镜,造血组织明显减少,第二十八页，共五十六页。,骨髓活检高倍镜,以脂肪细胞为主,第二十九页，共五十六页。,正常骨髓组织,第三十页，共五十六页。,发病机制检查,CD4+细胞：CD8+细胞比值减少Th1：Th2型细胞比值增高CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增高血清IL-2、IFN-、TNF水平增高骨髓细胞染色体核型正常骨髓铁染色示贮存铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性，溶血检查阴性,第三十一
13、页，共五十六页。,其他检查,主要用于不典型病例的诊断：骨髓核素扫描：选用不同放射性核素，可直接或间接判断骨髓的整体造血功能；体外造血祖细胞培养：细胞集落明显减少或缺如；其他：粒细胞碱性磷酸酶活性升高，血液红细胞生成素水平升高,第三十二页，共五十六页。,诊断,AA诊断标准 全血细胞减少，R.C0.01，L 一般无肝、脾肿大 骨髓多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞增多，骨髓小粒空虚活检见造血组织均匀减少，脂肪组织增多 除外引起全血细胞减少的其他疾病 一般抗贫血治疗无效,第三十三页，共五十六页。,AA分型诊断标准,SAAAAA发病急、贫血进行性加重，常伴严重感染、出血。血象具备下述三项中二项：
14、R.C15109/L；N0.5109/L；PLT20109/L。NSAACAA指达不到SAA型诊断标准的AA,第三十四页，共五十六页。,举例：一例SAA患者血常规结果WBC 1.30109LN 0.36109/LHGB 58g/LPLT 15109L,第三十五页，共五十六页。,鉴别诊断,阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH骨髓增生异常综合征MDS-RAFanconi贫血FA又称先天性AA自身抗体介导的全血细胞减少，如Evans综合征急性造血功能停滞急性白血病AL恶性组织细胞病,第三十六页，共五十六页。,鉴别诊断,PNH 1、相同点：全血细胞 可呈骨髓增生低下 可无血红蛋白尿的发作 2、不同点：典型者有
15、血红蛋白尿发作史 溶血试验阳性：ham酸溶血试验、cof蛇 毒因子溶血试验、mclst微量补体溶血敏感试验 外周血或骨髓可发现CD55、CD59的细胞,第三十七页，共五十六页。,鉴别诊断,MDS-RA 1、相同点：全血细胞 网织红可 2、不同点：病态造血 幼RBC糖原染色+染色体核型异常,第三十八页，共五十六页。,鉴别诊断,FAFanconi anemia 又名先天性AA，是遗传性干细胞异常性疾病 1、相同点：可全血细胞减少 2、不同点：伴发育异常；皮肤色素沉着,骨骼畸形,器官发育不全。可发现Fanconi基因,第三十九页，共五十六页。,鉴别诊断,自身抗体介导的全血细胞减少包含Evans综合征
16、和免疫相关性全血细胞减少不同点：前者成熟血细胞上有自身抗体,后者幼 稚细胞有自身抗体 网织红不/骨髓中易见到“红系造血岛 T辅助细胞、CD5+B细胞增多,血清 IL-4和IL-10增高 激素或丙球疗效较好,第四十页，共五十六页。,鉴别诊断,急性造血功能停滞1、相同点：与SAA-I相似2、不同点：常在溶血.感染或接触某些毒物时发生 骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞 积极支持治疗下,常于一个月内恢复,第四十一页，共五十六页。,鉴别诊断,低增生性白血病1、相同点：全血细胞2、不同点：骨髓的某种原始细胞粒.淋或单增多 染色体异常恶组1、相同点：全血细胞减少及其相应表现2、不同点：非感染性高热 黄疸 骨髓中可找到异常组织细胞,第四十二页，共五十六页。,MDS-RA骨髓象,红系等病态造血为主,第四十三页，共五十六页。,急性白血病骨髓象,原始幼稚细胞增生,第四十四页，共五十六页。,恶性组织细胞病骨髓象,可见异常组织细胞,第四十五页，共五十六页。,治疗,第四十六页，共五十六页。,对症支持治疗,贫血：浓缩RBC输注，尤其Hb60g/L感染：WBC1109/L时应注意，尤其WBC0.5109/L时隔离病房
