1、李小强 副教授药理学教研室Tel.：84774556；E-mail:xxqqlifmmu.edu 2022.12,Diuretics and dehydrate drugs,利尿药及脱水药,第一页，共五十二页。,利尿药的概念、分类、泌尿生理及药物作用部位,呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯等代表药的药理作用特点、不良反响,甘露醇的作用、应用及不良反响,归纳,阐述,说出,教学根本要求,第二页，共五十二页。,【肾脏的解剖与生理学】,第三页，共五十二页。,终尿,肾单位,肾小体,肾小管,肾小球肾球囊,近曲小管,髓袢,远曲小管,滤过,重吸收、分泌,第四页，共五十二页。,The pathways of Na+and
2、 water reabsorption along the human nephron,1.不同节段肾小管对水和 溶质通透性不一致。,2.髓袢降支细段对水高通透,对NaCl和尿素透性低。,3.髓袢升支粗段对水不通透，对NaCl与尿素有通透。,4.远曲小管和集合管主动 重吸收NaCl。,5.抗利尿激素增加集合管对 水的通透性。,6.直小血管的逆流倍增作用 维持髓质高渗梯度。,NaCl尿素,第五页，共五十二页。,【正常尿液生成】,1.肾小球的滤过作用 原尿：在有效滤过压下，血浆中除蛋白质以外的成份 过滤到球囊。150180升/日 终尿：12升/日，约99的原尿在肾小管被再吸收，重吸收是影响终尿量的
3、主要因素。,第六页，共五十二页。,Sodium Reabsorption Sites in the Nephron,1-4%,Proximal Tubule,70%,Distal Tubule,20%,5%,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,100%GFR 180 L/day Plasma Na 3.3g/LFiltered Load 600 g/day,0.5%Volume 1.5 L/dayUrine Na 2.3g/LNa Excretion 3-5g/day,第七页，共五十二页。,2.肾小管、集合管的重吸收和分泌,(1)近曲小管 85
4、 NaHCO3，70NaCl，60水在此段被再吸收。,被动重吸收Cl、HCO3和水。,主动重吸收Na+A.由钠泵Na+,K+-ATPase所驱动。B.Na+-H+反向转移系统。,Na+经通道通过弥散方式重吸收。,第八页，共五十二页。,Proximal Tubule Sodium Reabsorption,Proximal tubule Epithelial Cell,ATP,Tubular Lumen(urine),Capillary Lumen(blood),2K+,3 Na+,Na+,Na+,HCO3-,H+,H+,H2CO3,Carbonic anhydrase,H2O+CO2,CO2+
5、H2O,H2CO3,Na+,Carbonic anhydrase,3 HCO3-,Diuretics,第九页，共五十二页。,近曲小管,毛细血管,上皮细胞,Na,CA,ATP,CA,+,乙酰唑胺,第十页，共五十二页。,Proximal Tubule Diuretics:Carbonic Anhydrase Inhibitors,Proximal Tubule,Distal Tubule,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,AcetazolamideDichlorphenamidemethazolamide,第十一页，共五十二页。,原尿中25 Na
6、Cl 在此段被在吸收。,降支细段对水高度通透，对NaCl和尿素通透性很低，在小管内形成高渗尿。,(2)髓袢的髓质和皮质部：,升支细段对水不通透，但对NaCl与尿素有通透,管周髓质部高渗。,升支粗段 尿的稀释功能腔膜侧K-Na-Cl共同转运系统，不伴有水重吸收。,第十二页，共五十二页。,Diuretics:Loop of Henle“High Ceiling or Loop Diuretics,Proximal Tubule,Distal Tubule,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,FurosemideBumetanideTorsemide
7、Ethacrynic Acid,第十三页，共五十二页。,上皮细胞,ATP,间液,髓袢升支粗段,第十四页，共五十二页。,Thick Limb-Loop of Henle Sodium Reabsorption,Ascending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cell,ATP,Tubular Lumen(urine),Capillary Lumen(blood),2K+,3 Na+,Na+,K+,ROMKchannel,K+,K+recycling,Na+Ca2+Mg2+,Paracellular Pathway,+,2 Cl-,Cl-,D
8、iuretics,第十五页，共五十二页。,(3)远曲小管及集合管,远曲小管吸收原尿中10的 NaCl,远曲小管始段Na+2Cl-共同转运系统，重吸收Na+、2Cl-Na+Ca2+交换,重吸收钙。,远曲小管末段和集合管Na+、K+通道吸收Na+和排出K+，受醛固酮调节。大量水的重吸收，受抗利尿激素调节(尿的浓缩功能)管周髓质部高渗管腔液低渗,第十六页，共五十二页。,Distal convoluted tubule,Lumenurine,Interstitiumblood,ATP,Na+,Cl-,Cl-,Na+,K+,Diuretics,Ca2+,Basolateral Cl-channels,N
9、a+,Ca2+,Ca2+,第十七页，共五十二页。,Late distal tubule and Collecting duct,Lumenurine,Interstitialspace,ATP,R,Na+,ADH,K+,K+,Na+(depolarization),K+,ROMK,Principal cell,H2O,Water channel molecules,Na+channel inhibitors,ALD,第十八页，共五十二页。,AIP,ATP,ATP,ATP,醛固酮,螺内酯,ATP,远曲小管集合管,上皮细胞,毛细血管,氨苯蝶啶,阿米洛利,第十九页，共五十二页。,常用利尿药分类,中效
10、利尿药噻嗪类氯噻酮,低效利尿药螺内酯氨苯蝶啶碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺,第二十页，共五十二页。,【药理作用与机制】,利尿作用 呋塞米可与髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-共同转运系统 可逆性结合，抑制其转运能力。,高效利尿药,呋塞米furosemide,呋喃苯胺酸，速尿,结果：NaCl重吸收减少，降低肾脏的稀释功能。降低髓质间高渗梯度，降低肾脏浓缩功能。产生迅速强大的利尿作用，排除大量等渗尿。尿中Na+、K+、Ca 2+、Mg2+、HCO3-排出增多。,第二十一页，共五十二页。,Diuretics:Loop of Henle“High Ceiling or Loop Diuretics,Proxi
11、mal Tubule,Distal Tubule,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,H2O,Na+尿素,FurosemideBumetanideEthacrynic Acid,第二十二页，共五十二页。,Thick Limb-Loop of Henle Sodium Reabsorption,Ascending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cell,ATP,Tubular Lumen(urine),Capillary Lumen(blood),2K+,3 Na+,Na+,K+,ROMKc
12、hannel,K+,K+recycling,Na+Ca2+Mg2+,Paracellular Pathway,+,-,2 Cl-,Cl-,第二十三页，共五十二页。,2.扩张血管 扩张肾血管，增加肾血流量；扩张小静脉，减轻心脏负荷，降低左室充盈压，减轻 肺水肿。机制：促进前列腺素合成，抑制其分解。,迅速(口服 2030 min；静注 2-5 min)强大(50-60L/24 h)短暂(口服 4-6 h；静注 6-8 h)个体差异,利尿作用特点：,第二十四页，共五十二页。,【临床应用】,1.各种严重水肿：其他药无效时，心、肝、肾等病变 引起的水肿。2.急性肺水肿3.脑水肿4.防治急性肾功能衰竭早期
13、少尿5.促进毒物排泄6.高钙血症,第二十五页，共五十二页。,【不良反响】,1.水与电解质紊乱 低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症等。注意：及时补充钾盐等电解质。,2.耳毒性 内耳淋巴液电解质成分改变，损伤耳蜗基底膜毛细胞。,3.高尿酸血症 利尿药与尿酸竞争有机酸分泌途径，尿酸排泄减少。,4.其它 消化道病症、粒细胞减少、过敏反响等。,第二十六页，共五十二页。,最强的利尿药，用于治疗各种顽固性水肿及速尿无效者。不良反响少，耳毒性最小。,依他尼酸ethacrynic acid,利尿酸,布美他尼 bumetanide),耳毒性发生率较高，可引起永久性耳聋。少用。,第二十七页，共五十二页。,中效利尿药
14、 噻嗪类,苯并噻二嗪磺酰胺基,第二十八页，共五十二页。,R2 R3 R6 3=4 效价 作用T(h)剂量(mg/d),氯噻嗪 H H Cl 是 1 12 500-2000 短氢氯噻嗪 H H Cl 不是 20 12-18 25-100 中环戊噻嗪 H Cl 是 400 12-18 1-6 中苄氟噻嗪 H CH2-苯 CF3 不是 200 24-36 2.5-10 长,噻嗪类利尿药构效关系,第二十九页，共五十二页。,1.利尿作用：特点：温和、持久。机制：作用于远曲小管近端，抑制Na+Cl-共同转运 系统，NaCl重吸收减少，降低肾脏稀释功能。轻度抑制碳酸酐酶，使HCO3-排出增加。直接增加K+的
15、分泌。结果：尿中Na+、Cl-、K+、Mg2+、HCO3-排出增加。,【药理作用及机制】,第三十页，共五十二页。,Proximal Tubule,Distal Tubule,Loop of Henle,Collecting Tubule,Glomerulus,Diuretics:Distal Tubule,HydrochlorthiazideChlorthalidoneMetalozone,第三十一页，共五十二页。,ATP,Tubular Lumen(urine),2K+,3 Na+,Na+,Cl-,Cl-,Distal Tubule Sodium Reabsorption,Capillary
16、 Lumen(blood),Ca2+,K+,Distal Tubule Epithelial Cell,HydrochlorthiazideChlorthalidone,第三十二页，共五十二页。,2.抗利尿作用:增加NaCl的排出，造成负盐平衡，导致血浆渗透压的 降低，减轻口渴，减少饮水量体液容量减少，尿量减少。,3.降压作用：早期降低血容量，长期用药可扩张血管。,【体内过程】,脂溶性高，口服70-80%被吸收，口服后1-2 h 起效，4-6 h血药浓度达峰值。噻嗪类以有机酸形式从肾小管分泌，与尿酸分泌产生竞争，降低尿酸分泌速率。,第三十三页，共五十二页。,J.Hyperten.1990,8(Suppl 2)S3-S7.,Schematic drawing of temporal changes in mean arterial pressure(MAP),total peripheral vascular resistance(TPR),cardiac output(CO)and plasma volume(PV)during thiazide treatment of a hype
