1、咳嗽(k su)变异性哮喘（CVA）,王华1945,第一页，共三十一页。,CVA 是一种特殊类型的哮喘咳嗽是其唯一或主要临床表现 无明显喘息(chunx)、气促等典型哮喘症状有气道高反应性（AHR）,咳嗽(k su)变异性哮喘（CVA）,第二页，共三十一页。,主要表现为刺激性干咳通常咳嗽(k su)比较剧烈 夜间咳嗽为其重要特征感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽,CVA 的临床表现,第三页，共三十一页。,哮喘时咳嗽发生(fshng)机制,1.支气管痉挛：刺激信号通过平滑肌中牵张传入纤维引起平滑肌痉挛使气管腔狭窄。当PEF预计值下降(xijing)超过20%即可发生咳嗽。,2 激动剂、白三
2、烯受体拮抗剂可缓解(hun ji)咳嗽,第四页，共三十一页。,哮喘时咳嗽发生(fshng)机制,2.炎症介质:气道慢性炎症，炎症细胞活化(huhu)、产生、分泌、释放多种炎症介质(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽；3.气道高反应:气道上皮损伤、脱落，使无髓鞘传入神经c纤维裸露释放神经肽，使轴索反射对刺激异常敏感；,以上(yshng)两者用ICS及LTRA均有良好控制作用,第五页，共三十一页。,慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽支气管激发试验阳性或最大呼气流量（PEF）昼夜(zhuy)变异率20%支气管舒张剂治疗有效排除其他原因引起的慢性咳嗽,CVA 的诊断(zhndun)标准,咳嗽(k
3、su)的诊断与治疗指南(2009版).中华结核和呼吸杂志 2009年6月第32卷第6期,第六页，共三十一页。,Slide7,CVA在我国慢性(mn xng)咳嗽中约占1/3,1.练睿,等.咳嗽变异性哮喘的诊治进展.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):218-20.2.Wei W,et al.Comparison of cause distribution between elderly and non-elderly patients with chronic cough.Respiration.2009;77:259-64.3.刘国梁,等.“不明原因慢性咳嗽的病因(bngyn)构成和临
4、床特征分析.中华结核和呼吸杂志.2009;32(6):422-5.,咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性(mn xng)咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘1CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占1/3 2,3,数据来源于一项2005-2009年卫生部中日友好医院针对门诊或住院103例不明原因慢性咳嗽患者的调查研究，目的是进一步明确慢性咳嗽病因构成及临床特征，为经验性诊治慢性咳嗽提供依据。研究遵循我国的慢性咳嗽病因诊断流程，在询问病史和查体的基础上，进行常规肺通气功能测定和支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、X线或CT等检查，根据榆
5、查结果和治疗后反应，最后确立病因诊断。,慢性咳嗽患者中CVA比例,2*,3,第七页，共三十一页。,数据来源于一项上海同济医院呼吸科为期1.5年针对2989例患者的调查研究，其中287例患者存在慢性咳嗽持续8周并纳入分析。依据年龄将患者分为2组：年龄60岁为老年组(n=104)，其余为非老年组(n=183)。慢性咳嗽病因的诊断(zhndun)标准来自ACCP等指南，并根据诊断流程逐步评估。其目的是调查老年人慢性咳嗽的病因分布并与非老年人作比较。,第八页，共三十一页。,Slide9,加强认识，帮助正确(zhngqu)鉴别CVA,CVA与其他(qt)常见慢性咳嗽病因的鉴别诊断,5.中华医学会呼吸病学
6、分会哮喘学组.咳嗽的诊断(zhndun)与治疗指南(2009 版).中华结核和呼吸杂志,2009;32:407-13.,UACS/PNDS=上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征，EB=嗜酸粒细胞性支气管炎，GERC=胃食管反流性咳嗽，AC=变应性咳嗽,第九页，共三十一页。,抑制激素敏感炎症(ynzhng)介质(如细胞因子),白三烯受体拮抗剂,糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合共同(gngtng)影响气道的炎症过程,Sampson DZ.Clin Exp Allergy 1999;29:14491453Barnes PJ.Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S2
7、7Claesson H E,et al.J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216,吸入型糖皮质激素,阻断(z dun)白三烯,半胱氨酰白三烯,激素敏感炎症介质(如细胞因子),第十页，共三十一页。,每天吸入糖皮质激素的剂量(jling):1444 g 933 g,Pavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909,0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有(suyu)哮喘患者,持续(chx)哮喘患者,哮喘急性发作 48小时内,P0
8、.02*,P0.05*,P0.02*,*与正常对照组比较,即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯,痰液中白三烯浓度（pg/ml),第十一页，共三十一页。,孟鲁司特,安慰剂,痰中嗜酸粒细胞（%）,白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘(xiochun)的气道炎症,Palmqvist M,et al.Allergy 2005:60:6570,氟替卡松,P=0.02,P=0.03,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,第十二页，共三十一页。,研究人群：22例特发性咳嗽 20例嗜酸性支气管炎（EB）/咳嗽变异性哮喘（CVA）20例非哮喘性慢性咳嗽 18例正常(zhngc
9、hng)人群检测指标：诱导痰上清液中的组胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素D2和E2、IL-8浓度、细胞计数,慢性咳嗽患者气道各种炎症介质水平(shupng)升高,第十三页，共三十一页。,痰中白三烯浓度(ng/ml),不同类型(lixng)慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯浓度高于正常人群，其中在CVA/EB患者中尤为显著,慢性咳嗽(k su)患者白三烯浓度显著增加,Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-19,p0.01,第十四页，共三十一页。,痰中嗜酸粒细胞(%),CVA/EB患者(
10、hunzh)嗜酸粒细胞水平高于正常人群,Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-19,0.3,4.2,0.3,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,2.8,3.2,3.6,4.0,CVA/EB,非哮喘(xiochun)性慢性咳嗽,不明(b mn)原因慢性咳嗽,慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高,4.4,正常,0.3,p0.001,第十五页，共三十一页。,白三烯对嗜酸粒细胞的募集(mj)作用,William Busse and Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326,LTD4
11、能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向(dn xin)移行,细胞黏附分子(fnz)表达,细胞趋化性,固有表达,随机移行,LTD4刺激移行,MAC1平均荧光度,p,p0.01,LTD4刺激表达,0,20,40,60,80,100,120,140,0,20,40,60,80,100,120,140,p0.001,嗜酸粒细胞计数,第十六页，共三十一页。,白三烯与其它炎症(ynzhng)介质的相互作用,半胱胺酰白三烯 CysLTs,细胞因子和其它(qt)炎性介质(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等),细胞因子和其它炎症(ynzhng)介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性
12、及生成,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56M.Peters-Golden,et al.Clinical and Experimental Allergy 2006;36:689703,半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成,第十七页，共三十一页。,Slide18,各国指南均推荐LTRA(白三烯受体拮抗)作为CVA单独(dnd)或联合治疗之选,我国咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)5：CVA治疗原则(yunz)与支气管哮喘治疗相同有报道LTRA治疗CVA有效，但观察例数较少,2006美国胸科医师协会(ACCP)咳嗽指南4：推荐初始治疗应给予
13、(jy)标准平喘方案；LTRA治疗CVA疗效明显，经LRTA治疗可更为有效地调节气道上皮咳嗽感受器的炎症环境；对于ICS与支气管舒张剂疗效不佳的难治性患者，排除患者依从性不佳或其它原因后，建议在使用全身激素前先考虑加用LTRA。,2006英国咳嗽指南8：已有报道证实LTRA用于治疗CVA可缓解咳嗽推荐在第3阶段，证据支持应用LTRA的方案,4.Dicpinigaitis PV.Chronic cough due to asthma:ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest.2006;129:75S-79S.5.中华医学会呼吸病
14、学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版).中华结核和呼吸杂志,2009;32:407-13.7.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志.2008;31:177-185.8.Morice AH,et al.Recommendations for the management of cough in adults.Thorax.2006;61(suppl 1):i1-24.,我国2008年支气管哮喘防治指南7：常用控制药物包括LTRA；除ICS外，LTRA是唯一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗和中
15、重度哮喘的联合治疗用药,第十八页，共三十一页。,Slide19,13.何智敏,等.白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用.南方(nnfng)医科大学学报.2009;29(4):694-6.,国内一项针对(zhndu)132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示：,数据(shj)来源于国内一项随机对照临床研究，目的是探讨白三烯受体拮抗剂对CVA的控制预防作用。入组132例确诊的CVA患者，分为治疗组64例（孟鲁司特钠10mg qN，联合盐酸丙卡特罗25g bid），对照组68例（仅予盐酸丙卡特罗25g bid）。两组治疗时间均为4周。患者每天填写病情日记卡，包括咳嗽的症状得分、每天服药情
16、况以及不良反应。患者每周回院复诊，两组治疗时间4周后停药，随访6月，观察复发率。,孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著降低CVA患者日间、夜间咳嗽评分,第十九页，共三十一页。,Slide20,13.何智敏,等.白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用(zuyng).南方医科大学学报.2009;29(4):694-6.,国内一项针对132例确诊CVA患者(hunzh)为期4周的随机对照临床研究显示：,孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著缩短(sudun)CVA急性期症状缓解时间，并显著降低6个月内复发率,CVA患者急性发作期临床症状缓解时间,CVA患者6个月内复发率,第二十页，共三十一页。,阿斯美药理作用,第二十一页，共三十一页。,氨茶碱（磷酸二酯酶抑制剂）,应用缓解支气管平滑肌痉挛减轻支气管粘膜肿胀减轻哮喘发作(fzu)时的咳嗽使痰易咯出作用机理通过抑制磷酸二脂酶水解，扩张支气管抑制炎症介质的释放，发挥抗炎作用抑制腺苷受体，减少黏膜水肿和分泌，改善黏膜纤毛清除率,第二十二页，共三十一页。,那可丁(阿片(pin)生物碱),应用镇咳，用于刺激性干咳作用机理外周镇咳药作用与
