1、急诊科抗生素的合理(hl)应用,第一页，共一百二十页。,内容(nirng),感染的有关概念抗生素的分类时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数临床常见抗生素的药动学/药效学参数目前临床上抗生素的给药方式(fngsh)不规范的给药方式所导致的后果急诊科抗生素的合理应用,第二页，共一百二十页。,合理使用(shyng)抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度(nngd)均较高的抗生素 根
2、据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症,第三页，共一百二十页。,Dep.of Emergency Medicine【粉乖留爪】,全身性感染(gnrn)的概述,按传统习惯，全身性感染指“弥 散性感染”（disseminated infection)全身性感染是感染引起(ynq)的全身炎症反应综合征(1992年),第四页，共一百二十页。,Dep.of Emergency Medicine【粉乖留爪】,全身性感染是多脏器功能障碍综合征(MODS)的重要原因。1982至1999年间，北京协和医院ICU收治3760名危重病患者，其中MODS800余名(y mn)，由严重感染诱发者占60%。,第
3、五页，共一百二十页。,Dep.of Emergency Medicine【粉乖留爪】,流行病学(li xn bn xu)调查,非心脏ICU患者的首要死亡(swng)原因年死亡率与心肌梗塞相同在美国人口的所有死因中居第11位每年约750,000例严重感染发病率：3/1000每年死亡者超过225,000例死亡率：约30常见的致死率高的临床综合征,第六页，共一百二十页。,Dep.of Emergency Medicine【粉乖留爪】,全身性感染(gnrn)-发展趋势,人口老龄化（不仅限于西方国家(guji)）医疗水平提高，生命支持治疗发展免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植）介入性技术和装置推广应用细菌
4、耐药性与院内感染增多,第七页，共一百二十页。,全身性感染:与其它主要(zhyo)疾病相比,National Center for Health Statistics,2001.American Cancer Society,2001.*American Heart Association.2000.Angus DC et al.Crit Care Med.2001,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,严重(ynzhng)感染的发病率,严重(ynzhng)感染的死亡率,AIDS*,SevereSepsis,AMI,B
5、reast Cancer,第八页，共一百二十页。,Dep.of Emergency Medicine【粉乖留爪】,*Angus DC.Crit Care Med.2001,严重(ynzhng)感染：临床的重大挑战,目前(mqin),第九页，共一百二十页。,全身性感染的相关(xinggun)概念进展,第十页，共一百二十页。,ACCP/SCCM 联席会议(linx huy)定议,感染对微生物的炎症反应,或微生物对正常(zhngchng)无菌组织的入侵全身炎症反应综合症(SIRS)体温、呼吸、脉搏及血像全身性感染(sepsis)感染加2 SIRS 诊断标准,严重感染(severe sepsis)全身
6、性感染器官功能不全感染性休克(xik)全身性感染扩容后仍低血压多器官功能不全综合症(MODS),Bone RC et al.Chest.1992;101:1644-55.,第十一页，共一百二十页。,全身性感染：一个复杂(fz)的疾病,Chest.1992;101:1644-55.Crit Care Med.2000;28:S81-2.,第十二页，共一百二十页。,SIRS,SIRS:2个以上下述条件体温38C 或36CHR 90 呼吸(hx)20/minWBC 数 12,000/mL or 4,000/mL or 10%未成熟中性粒细胞,Bone RC et al.Chest.1992;101:
7、1644-55.,第十三页，共一百二十页。,全身性感染(gnrn)：不仅仅是炎症反应,全身性感染:确认或怀疑(huiy)有感染2个或多个 SIRS 标准,Bone RC et al.Chest.1992;101:1644-55.,第十四页，共一百二十页。,严重(ynzhng)感染,严重(ynzhng)感染:全身性感染伴有1个 以上器官功能不全 心血管肾脏呼吸肝血液CNS无法解释的代谢性酸中毒,Bone RC et al.Chest.1992;101:1644-55.,第十五页，共一百二十页。,Dep.of Emergency Medicine【粉乖留爪】,感染(gnrn)/创伤,SIRS,全身
8、性感染(gnrn),严重(ynzhng)感染,MODS,感染引起的SIRS,全身性感染的演变过程,具有二项以上下列临床表现：体温 38oC or 36oC心率 90 次/分呼吸频率20次/分白细胞计数 12,000/mm3 或 4,000/mm3 或幼粒细胞10%,第十六页，共一百二十页。,器官(qgun)功能不全的表现,心动过速低血压 CVP PAOP,黄疸(hungdn)肝酶 白蛋白 PT,神志改变(gibin)昏迷精神异常,呼吸急促PaO2 70 mm HgSaO2 90%PaO2/FiO2 300,少尿无尿 血肌酐,血小板 PT/APTT D-dimer,第十七页，共一百二十页。,严重
9、感染的常规(chnggu)治疗,感染源的控制抗菌素循环支持机械通气肾脏替代(tdi)治疗,镇静/止痛(zh tn)营养支持血制品其它,Wheeler AP,Bernard GR.N Engl J Med.1999;340:207-14.,第十八页，共一百二十页。,Dep.of Emergency Medicine【粉乖留爪】,抗生素使用(shyng)理想目标,1.有效控制感染，达到最佳疗效；2.有效预防和减少抗生素的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止(fngzh)产生耐药菌株；避免导致病人体内正常菌群失调；选药、给药途径、给药方式合理。,第十九页，共一百二十页。,目前临床抗生素使用(shyng
10、)情况,普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源(zyun)浪费巨大不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害,第二十页，共一百二十页。,抗菌药物(yow)按杀菌活性分类,时间(shjin)依赖型抗生素浓度依赖型抗生素,最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration;MIC）这是抗菌药物概论里的一个(y)指标，在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌
11、浓度，用于定量测定体外抗菌活性。,第二十一页，共一百二十页。,抗菌药物按杀菌(sh jn)活性分类,第一大类：时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度b-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和(boh)杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,PAE(post-antibiotic effect)：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物(yow)后细菌延迟再生长的时间,第二十二页，共一百二十页。,抗菌药物按杀菌(sh jn)活性分类,第二大类：浓度依赖杀
12、菌作用药物持续后效应氨基糖苷(tnggn)类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,第二十三页，共一百二十页。,时间依赖杀菌浓度(nngd)依赖杀菌抗生素后效应,细菌(xjn)数量死亡率症状和体征的识别,抗菌药物(yow)在体内的作用主要决定于药代动力学和 MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,Dudley MN,Griffith D.Animal models of infection.In:Nightingale CH,Murakawa T,Ambrose
13、 PG,eds.Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice.1st ed.New York,NY:Marcel Dekker;2001.,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解吸收分布代谢排泄,第二十四页，共一百二十页。,抗菌药物合理应用(yngyng)的药效学考虑,药动学/药效学参数(cnsh)与抗菌效力(动物模型),TMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间24hrAUC/MIC:24小时(xiosh)浓度时间曲线下面积与MIC比值峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值,第二十五页，共一百二十页。,药效学及药代
14、动力学重要(zhngyo)参数-时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过(chogu)MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,时间(shjin),浓度,第二十六页，共一百二十页。,-内酰胺类：血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过(chogu)MICTMIC3040%起效TMIC 4050%保证有效细菌清除,药效学及药代动力学重要(zhngyo)参数-时间依赖型的抗生素,第二十七页，共一百二十页。,100806040200,0 20 40 60 80 100Time above MIC(%),Bacteriologic C
15、ure(%),药效学及药代动力学重要(zhngyo)参数-时间依赖型的抗生素,肺炎(fiyn)链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素(tu bo jn s),有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%,第二十八页，共一百二十页。,100806040200,0 20 40 60 80 100Time above MIC(%),Mortality after 4 days of therapy(%),药效学及药代动力学重要(zhngyo)参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物(dngw)的模型,青霉素,头孢菌素(tu bo jn s),有效的细菌清除：青霉素：TMIC
16、%40%头孢菌素：TMIC%50%,第二十九页，共一百二十页。,临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要(zhyo)药效学参数,第三十页，共一百二十页。,临床(ln chun)常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射(jn mi zh sh),小时(xiosh),T,Knothe et al.,1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素：610小时平均 8小时,第三十一页，共一百二十页。,头孢曲松PD/PK特点(tdin),半衰期长(8h)蛋白结合率高(90%)，但容易饱和，随着剂量增加，游离浓度(nngd)增加，单次给药可产生相对较高的游离浓度(nngd),第三十二页，共一百二十页。,头孢曲松半衰期最长的头孢菌素(tu bo jn s),头孢曲松半衰期长的机理一、由于含三嗪环，罗氏芬与血浆蛋白的结合率高达 60961 二、罗氏芬体内不代谢(dixi)2、不通过肾小管主动分泌 3,1.Dudley,1985;Kowalsky
