1、,(Fever),第六章 发热(f r),第一页，共七十七页。,(Introduction),第一节 概述(i sh),第二页，共七十七页。,发热的典型(dinxng)表现,体温(twn)上升期,皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮”恶寒(w hn)寒战,高峰期,自觉酷热皮肤干燥、发红,退热期,出汗、皮肤血管扩张,第三页，共七十七页。,发热：由于致热原的作用使调定点上移引起调节性体温升高（超过0.50C）。体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现(shxin)的。高级中枢 视前区下丘脑前部(POAH)次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合作用调定点学说(Set Point,Sp),第四页，共七十七页。,
2、一、正常(zhngchng)体温的相关概念,(Concepts of normal body temperature),第五页，共七十七页。,人正常(zhngchng)体温:,腋窝 3637.4 C 舌下 36.737.7 C 直肠(zhchng)36.937.9 C,第六页，共七十七页。,部分(b fen)动物正常体温,马 37.538.5 骡 38.039.0 黄牛、奶牛(nini)37.539.5 羊、山羊 38.040.0 猪 38.039.5 狗 37.539.0 猫 38.539.5 禽类 40.042.0,第七页，共七十七页。,POAH,T37.5,T37.5,体温(twn)正常
3、,散热产热,产热散热,调定点(dn din),37.5,第八页，共七十七页。,二、体温(twn)升高,(Elevated temperature),第九页，共七十七页。,月经前期 生理性 剧烈运动体温升高 应激 发热：调节性体温升高-调定点上移 病理性 过热：非调节性体温升高-调定点未 移动，而是体温调节(tioji)障碍 中枢损伤 散热减少：中暑、鱼鳞病 产热增多：甲亢,第十页，共七十七页。,致热原,(一)发热(f r)(Fever),第十一页，共七十七页。,过度(gud)产热,散热障碍(zhng i),体温调节(tioji)中枢功能障碍,(二)过热(Hyperthermia),第十二页，共
4、七十七页。,过热(u r)和发热的比较,过热(u r)发热,无致热原（体内(t ni)因素 周围环境温度过高）,有致热原,病因,调定点无变化或损伤效应器障碍,调定点上移,发病机制,体温可很高，甚至致命,体温可较高，有热限,效应,物理降温,对抗致热原,防治原则,第十三页，共七十七页。,(Causes and mechanisms of fever),第二节 发热(f r)的原因和机制,第十四页，共七十七页。,一、发热(f r)激活物,(Pyrogenic activator),第十五页，共七十七页。,能激活产内生致热原细胞产生(chnshng)和释放内生致热原的物质。,(一)发热(f r)激活物
5、的概念,(Concept of pyrogenic activator),第十六页，共七十七页。,发热激活物 机体(jt)激活产内生致热源细胞 内生致热源（EP）作用于体温调节中枢 中枢发热介质的释放 调定点上移 体温,外致热原发热激活物（Ep诱导物）体内(t ni)产物,第十七页，共七十七页。,(二)发热(f r)激活物的种类,微生物及其产物(chnw)(microbes and their products)非微生物发热激活物(non-microbe pyrogenic activator),(Category of pyrogenic activator),第十八页，共七十七页。,革兰阴
6、性细菌与内毒素 革兰阳性细菌与外毒素 病毒(bngd)其他微生物,微生物及其产物(chnw),外生致热原,第十九页，共七十七页。,非微生物发热(f r)激活物,抗原抗体(kngt)复合物(Ag-Ab complex)非传染性致炎刺激物(noninfectious inflammation-genesis irritants)致热性类固醇(steroid),第二十页，共七十七页。,发热(f r),第二十一页，共七十七页。,二、内生致热原,(Endogenous pyrogen),第二十二页，共七十七页。,产内生致热原细胞在发热(f r)激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。,(一)内
7、生致热原的概念(ginin),(Concept of endogenous pyrogen),第二十三页，共七十七页。,(二)内生致热原的种类(zhngli),(Category of endogenous pyrogen),白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)肿瘤(zhngli)坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)干扰素(interferon,IFN)白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),第二十四页，共七十七页。,1 白细胞介素-1（IL-1）,产生(chnshng)IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，星状细胞，肿瘤细胞
8、 等 属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑外侧的受体 阻断剂为水杨酸钠 不耐热、70oC、30min丧失活性,第二十五页，共七十七页。,支持依据：微电泳法：提纯IL-1 POAH 热敏神经元放电频率 散热 T 冷敏神经元放电频率 产热IL-1给鼠、兔iv 发热 小剂量 单相热 大剂量 双相热ET引起(ynq)的发热中，循环内也有大量IL-1,第二十六页，共七十七页。,2 肿瘤坏死(hui s)因子（TNF）,多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生IL-1，有两种亚型，且都能人工重组，具有相似(xin s)的致热活性；不耐热、700C、30min丧失活
9、性。,第二十七页，共七十七页。,支持依据：TNF iv 发热，可被布洛芬阻断 一般剂量 单相热 大剂量 双相热脑室内(sh ni)注射 发热，并伴有PGE,第二十八页，共七十七页。,3 干扰素：（IFN）,由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的是IFN、IFN；不耐热、600C、40min可灭活。支持依据：IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；可引起脑内或组织(zzh)切片中PGE含量升高。,第二十九页，共七十七页。,4 白细胞介素-6（IL-6）,由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌(fnm)的细胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PGF诱导。,第三十
10、页，共七十七页。,支持依据(yj)：IL-6能引起各种动物的发热反应；iv或脑室内注射IL-6 T，可被布洛芬和吲哚美辛阻断;动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性;用IL-1抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的.,第三十一页，共七十七页。,(三)内生致热原的生成(shn chn)和释放,(Production and release of endogenous pyrogen),第三十二页，共七十七页。,产EP细胞(xbo)的种类,单核巨噬细胞 肿瘤(zhngli)细胞（白血病细胞）其它细胞(内皮细胞、淋巴细胞),第三十三页，共七十七页。,产EP细胞(xbo)的激活,第三十四页
11、，共七十七页。,内生致热原的产生和释放(shfng)的过程,第三十五页，共七十七页。,第一种方式（在上皮细胞和内皮细胞）发热激活物中的脂多糖（LPS）血清中的LPS结合蛋白（LBP）可溶性CD14 LPS-sCD14复合物 作用于受体 激活细胞(xbo)产生EP,第三十六页，共七十七页。,第二种方式：（在单核细胞或巨噬细胞）LPS-LBP-mCD14复合物 激活(j hu)细胞,LPS 跨膜蛋白（TLR）信息导入细胞内 激活核转录(zhun l)因子启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原,第三十七页，共七十七页。,三、EP升高体温(twn)中枢“调定点”的机制,(Mechanisms of s
12、et point elevation caused by EP),第三十八页，共七十七页。,(一)体温(twn)调节中枢,(Thermoregulation center),正调节(tioji)中枢负调节中枢,第三十九页，共七十七页。,正调节(tioji)中枢位于:视前区-下丘脑前部(preoptic anterior hypothalamus,POAH),冷敏神经元 热敏神经元,第四十页，共七十七页。,负调节中枢(zhngsh)位于:中杏仁核(medial amygdaloid nucleus,MAN)腹中膈(ventral septal area,VSA),第四十一页，共七十七页。,(二)
13、EP信号传入体温(twn)调节中枢的途径,(Pathways of EP signal transduction to the thermoregulation center),第四十二页，共七十七页。,体温(twn),体温(twn)调定点,？,产EP细胞(xbo),发热激活物,EP,第四十三页，共七十七页。,通过(tnggu)下丘脑终板血管器(via organum vasculosum laminae terminalis,OVLT),通过(tnggu)刺激迷走神经(via stimulation of vagus nerve),经血脑屏障直接(zhji)进入(direct entry t
14、hrough blood-brain barrier),第四十四页，共七十七页。,1通过(tnggu)下丘脑终板血管器OVLT作用于体温调节中枢,OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap，对大分子物质(wzh)有较大的通透性；EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质 POAH 发热,第四十五页，共七十七页。,2迷走神经向体温调节(tioji)中枢传递信号,依据(yj)：切断膈下迷走神经后ipIL-1或ivLPS不再引起发热；肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。,第四十六页，共七十七页。,3 通过(tnggu)血脑屏障转运入脑,在BBB的cap床
15、部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制；EP也可能从脉络丛部位渗入(shnr)或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。,第四十七页，共七十七页。,EP,OVLT区,通过终板血管器OVLT作用(zuyng)于体温调节中枢,第四十八页，共七十七页。,(三)EP升高调定点(dn din)的机制,(Mechanisms of Set Point Elevation Caused by EP),第四十九页，共七十七页。,EP,第五十页，共七十七页。,发热中枢调节(tioji)介质,热敏神经元 血温 放电频率 散热中枢（+）散热 冷敏神经元 血温 放电频率 产热中枢（+）产热 发热时
16、，EP作用于体温调节中枢产生(chnshng)发热中枢介质引起调定点的改变 正调节介质 发热中枢介质 负调节介质,第五十一页，共七十七页。,中枢(zhngsh)发热介质(正调节介质),前列腺素E2(PGE2)促皮质激素(j s)释放激素(j s)(CRH)环磷酸腺苷(cAMP)中枢Na+/Ca2+比值,第五十二页，共七十七页。,（1）前列腺素E,支持依据：PGE注入动物脑室(nosh)发热 EP注入脑室 体温升高，脑脊液中PGE EP+下丘脑 组织 合成、释放PGE PGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液中 PGE也不支持依据：PG特异拮抗物能有效抑制脑室内注入PGE引起的体温升高，但不能抑制IL-1脑室内注入引起的体温升高；将PGE注入POAH，3/4热敏神经元不受影响，1/2冷敏神经元不受影响；MIP-1的致热性不依赖于PGE。,第五十三页，共七十七页。,2促肾上腺皮质激素释放(shfng)激素（CRH）,分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。支持依据：IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使动物脑温和结肠温度明显升高 CRH单克隆
