1、,PCOS病人(bngrn)促排卵的策略,第一页，共五十五页。,内容(nirng),PCOS的定义(dngy)和病生理特点,PCOS诊治标准(biozhn)的专家共识,PCOS病人的促排卵治疗,重组产品在PCOS病人中的应用,2,第二页，共五十五页。,定义(dngy),多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome,PCOS)是育龄女性最常见的一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱性疾病，是引起不排卵性不孕的主要(zhyo)原因。育龄期妇女患病率为5%-10%，闭经妇女中占25-30%，在治疗不孕的病人中约占50。,3,第三页，共五十五页。,PCOS集合了一组多样的，多
2、系统的慢性内分泌紊乱月经不规律多毛肥胖(fipng)高脂血症高雄激素化的各种表现囊状卵泡胰岛素抵抗不孕,4,第四页，共五十五页。,病因至今未阐明，目前有两种学说：遗传学说 PCOS呈家族群居现象,母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压 是女儿患PCOS三个独立危险因素 非遗传学说 宫内激素环境影响成年个体内分泌状态；青春期患有贪食的女性常发生PCOS；PCOS的单卵双胎的同胞不一定(ydng)患病。,病因(bngyn),5,第五页，共五十五页。,（一）雄激素过多 1、肾上腺功能初现亢进 2、促性腺激素分泌异常 3、性激素结合(jih)球蛋白降低 4、高胰岛素血症 5、IGF-I/IGFBP-I系
3、统,PCOS的病理(bngl)生理,6,第六页，共五十五页。,PCOS患者初始募集阶段的卵泡明显增多，是正常人的6倍，而卵泡进一步发育(fy)的周期性募集受到抑制。与高雄激素有关。,（二）卵巢(luncho)多囊性改变,PCOS的病理(bngl)生理,7,第七页，共五十五页。,PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗（IR），其主要机制是丝氨酸磷酸化异常增加，一方面胰岛素信号通路受到抑制，进而出现葡萄糖代谢异常导致(dozh)IR。另一方面，引起卵巢及肾上腺合成的雄激素增加，导致(dozh)高雄激素血症，加重IR。,（三）胰岛素抵抗(dkng),PCOS的病理(bngl)生理,8,第八页，共五十五页。,
4、排卵障碍(zhng i),PCOS排卵障碍的机制 1、FSH不足、LH过高 2、卵巢局部因子比例失调:早期窦卵泡产生的 苗勒管抑制因子（AMH）明显低于正常排卵妇女大量始基卵泡进入(jnr)初级募集产生大量AMH抑制FSH的作用抑制卵泡发育。3、高胰岛素:影响颗粒细胞的分化，增加颗粒细胞多LH的反应能力。,9,第九页，共五十五页。,胰岛素抵抗(dkng)与代谢综合症,IR导致糖代谢、脂代谢异常 2型糖尿病、心血管等疾病 发病(f bng)率增加，发病(f bng)年龄提前。,10,第十页，共五十五页。,较多样化 典型表现为卵巢多囊性改变、高雄 激素血症和LH/FSH比值增高(znggo)还可不
5、同程度地表现月经异常如稀 发、量少、闭经、功血；不孕、多 毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发,临床表现,11,第十一页，共五十五页。,内容(nirng),PCOS的定义(dngy)和病生理特点,PCOS诊治(zhnzh)标准的专家共识,PCOS病人的IUI促排卵方案,重组产品在PCOS病人中的应用,12,第十二页，共五十五页。,2006年重庆会议共识 中华医学会妇产科学分会内分泌学组讨论一致通过在现阶段推荐采用2003年欧洲人类生殖(shngzh)和胚胎学会与美国生殖(shngzh)医学学会（ESHRE/ASRM）在荷兰鹿特丹专家会议推荐的标准。,诊断(zhndun),中国实用妇科(fk)与产科杂
6、志2007年6月第23卷第6期 郁琦,13,第十三页，共五十五页。,稀发排卵或无排卵。高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症。卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径29mm的卵泡12个,和(或)卵巢体积10mL。上述3条中符合2条,并排除其他(qt)高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。,2003年鹿特丹标准(biozhn),14,第十四页，共五十五页。,诊断标准(biozhn)的判断(一),稀发排卵或无排卵 1、初潮2年不能建立规律月经 2、闭经（停经时间超过(chogu)3个以往月经周期 或月经周期 6个月）3、月经稀发35天及每年3个月不排卵 少部分PCOS患者有
7、规律排卵，称为排卵型PCOS。,15,第十五页，共五十五页。,诊断标准(biozhn)的判断（二）,高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症 1、高雄激素的临床表现（1）痤疮：特点为复发性痤疮（2）多毛：上唇、下颌、乳晕周围、下腹 正中线等部位出现毛发。（3）其他：秃顶(t dng)、出现喉结、阴蒂增大等 2、高雄激素血症：总睾酮、或游离睾酮、或脱氢表雄酮升高。,16,第十六页，共五十五页。,诊断标准(biozhn)的判断（三）,超声诊断 PCO的标准 一侧或双侧卵巢有12个直径(zhjng)2-9mm的卵 泡，和/或卵巢体积10ml。卵巢体积计算简化公式：0.5长宽厚 不能凭主观印象 单有PCO
8、不能诊断PCOS，PCOS病人也不 一定有PCO。阴道超声发现PCO中75%可诊 断PCOS。,17,第十七页，共五十五页。,PCOS的其他特征(tzhng)（未被包括在诊断标准中）,1、LH升高、LH/FSH2-3 2、胰岛素抵抗/2型糖尿病 3、脂代谢(dixi)异常 4、心血管疾病 5、肥胖 6、呼吸暂停综合症 7、其他：妊高症、子宫内膜癌,18,第十八页，共五十五页。,胰岛素抵抗(dkng)的测定,空腹胰岛素达10-14mU/L(72-100 pmol/L)提示(tsh)有轻度IR，14mU/L提示(tsh)中度或严重IR。IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定空腹及服糖后1小时、2小
9、时胰岛素，血胰岛素最高值100mU/L（718pmol/L）提示IR。空腹胰岛素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L）：如比值4mU/mmol/L提示有IR。此方法简单，但可靠性较差，,19,第十九页，共五十五页。,与PCOS相关(xinggun)疾病,风险(fngxin)肯定或极可能增高的疾病II型糖尿病血脂紊乱子宫内膜癌风险可能增高的疾病 高血压 心血管疾病 妊娠糖尿病 妊高症 卵巢癌风险不太可能增高的疾病 乳腺癌,20,第二十页，共五十五页。,治疗目的:促使无排卵的患者达到排卵及获得(hud)正常妊娠。基础治疗(1)生活方式调整(2)高雄激素血症的治疗(目前首选达英235)(3)胰岛素抵
10、抗的治疗(二甲双胍)促排卵治疗(1)一线促排卵治疗是CC,但其有弱的抗雌激素作用:影响宫颈黏液,精子不宜生存与穿透影响输卵管蠕动及子宫内膜发育不利于胚胎着床可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。(2)二线促排卵治疗包括:促性腺激素和腹腔镜下卵巢打孔术。(3)体外受精-胚胎移植(IVF-ET),有生育要求患者(hunzh)的治疗,中国(zhn u)实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦,21,第二十一页，共五十五页。,无生育(shngy)要求患者的治疗,无生育要求患者的治疗(zhlio)治疗目的:近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重;远期目标为预防糖尿病、保护子宫
11、内膜,预防子宫内膜癌、心血管疾病。生活方式调整:主要为控制饮食,运动和改变生活方式、戒烟、戒酒。口服避孕药(达英235为首选):孕激素胰岛素抵抗的治疗二甲双胍,中国实用妇科(fk)与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦,22,第二十二页，共五十五页。,内容(nirng),PCOS的定义(dngy)和病生理特点,PCOS诊治(zhnzh)标准的专家共识,PCOS病人的促排卵治疗,重组产品在PCOS病人中的应用,23,第二十三页，共五十五页。,PCOS患者(hunzh)的促排卵治疗,促排卵的药物(yow)及方法促排卵方案诱导排卵的方案超促排卵的方案促排卵的其他方法,24,第二十四页，共五十五
12、页。,促排卵治疗的药物(yow)及方法（1）-CC,枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate,CC),1957年合成1960年临床试验1967年美国应用具有(jyu)类雌激素作用（仅在体内低E2水平时发挥此作用）抗雌激素作用,25,第二十五页，共五十五页。,CC作用(zuyng)机理-与雌激素竞争受体,26,第二十六页，共五十五页。,效果(xiogu),当出现LH峰，或优势卵泡达到(d do)1820mm时，加用HCG 5000-10000IU 肌肉注射排卵率高 6080 妊娠率低 1156连用4-6周期？,使用多个周期的克罗米芬促排卵后，再使用FSH促排卵，妊娠(rnshn)率显著
13、低于前几个周期直接使用FHS促排卵的病人，建议CC周期不要大于3个FERTILITY AND STERILITY VOL.81,NO.3,MARCH 2004,27,第二十七页，共五十五页。,CC高排卵率低妊娠(rnshn)率的原因,可致宫颈粘液 分泌减少，影响精子通过；解决方法：人工授精（IUI）子宫内膜发育不良而影响受孕解决方法：加用雌激素 使用促性腺激素或芳香化酶抑制剂 减少CC用量 加用阿司匹林导致(dozh)部分PCOS病人黄体功能不全（5%）解决方法：黄体支持,28,第二十八页，共五十五页。,CC的对胎儿(ti r)的副作用,神经管畸形(jxng)长效雌激素样作用尿道下裂,Fert
14、il Steril 2008;89:1595602,29,第二十九页，共五十五页。,促排卵治疗(zhlio)的药物及方法（2）-来曲唑,芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitors，AI）,30,第三十页，共五十五页。,CC和AI的作用(zuyng)机制比较,CC,AI,31,第三十一页，共五十五页。,CC和AI的作用机制(jzh)比较,CC,AI,32,第三十二页，共五十五页。,用法：D3-5天起 2.5mg/日5天，卵泡不长可加至5mg/日或加用HMG 75IU/天。优势：对子宫内膜的生长及宫颈粘液无明显影响。安全性：超适应征用药，致畸的风险在小鼠促排卵试验得到证实 用于人体孕
15、期的致畸效果(xiogu)也是明确的，所以是孕期禁用的,促排卵治疗(zhlio)的药物及方法（2）-来曲唑,生殖(shngzh)与避孕 第29 卷第9 期Vol.29,No.9 2009 年9 月,33,第三十三页，共五十五页。,促排卵治疗的药物(yow)及方法（3）-促性腺激素,HMG（FSH/LH=1:1，肌肉注射）尿源性FSH（LH含量(hnling)IU，肌肉注射）高纯度FSH（LH含量 0.001 IU，皮下注射）基因重组FSH（无LH，皮下注射）,广州市妇女儿童医疗(ylio)中心,34,第三十四页，共五十五页。,两细胞(xbo)-两促性腺激素理论,35,第三十五页，共五十五页。,
16、非促性腺激素依赖(yli)生长,促性腺激素依赖(yli)生长,始基卵泡,大批(dp)始基卵泡,早期窦状卵泡,窦状卵泡(卵泡募集阶段),排卵前优势卵泡,若干月,65 days,20 days,在被募集的这一群卵泡中，一般只有一个被选中成为优势卵泡能够最后发育成熟，此称为优势卵泡的选择！,关于卵泡选择的机理，目前公认的是“FSH阀值”和“FSH窗口”学说,正常排卵机制_卵泡期,36,第三十六页，共五十五页。,阈值理论强调了FSH水平短暂(dunzn)地超越某特定浓度(阈值)之上的重要意义。对单个优势卵泡的选择而言，时间(FSH水平升高的时间段)和剂量(FSH水平升高的幅度)同等重要！,1.Bart C.J.M.Fauser&Arne M.Van Heusden.1997，Manipulation of human ovarian function:physiological concepts and clinical consequences.Endocrine Reviews.18（1）:71-105,在临床上可以通过调整FSH起始剂量、维持剂量及用药时间来控制卵泡发育成熟(chngsh
