1、,乙 型 肝 炎 诊 治 规 范 上海浦东新区传染病医院(yyun)2014年 9月,第一页，共五十五页。,内容(nirng)要点,乙型肝炎的基本概况,乙型肝炎的治疗,乙型肝炎的诊断,第二页，共五十五页。,全球乙肝流行(lixng)状况,Fattovich G et al.Hepatology 1995;Liaw YF et al.Liver 1989;Ikeda K et al.J Hepatol 1998.,世界(shji)人口60亿,约20 亿人具有HBV感染(gnrn)的证据,3.5 亿慢性HBV感染者,6%20%将死于肝硬化和肝癌每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝
2、癌,第三页，共五十五页。,我国乙肝流行(lixng)情况,卫生部网站(wn zhn),2006年全国乙肝血清流行病学调查表明，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%中国慢性HBV感染人数大约9300万人，其中慢性乙肝患者2000余万例全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例,第四页，共五十五页。,由乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙类传染病HBV持续感染引起肝脏炎症和坏死临床表现为疲乏、食欲减退，反复(fnf)肝功能异常慢性进展性，可发展为肝硬化和肝细胞癌,慢性(mn xng)乙型病毒性肝炎的定义,HBV病毒(bngd)颗粒,HBV基因组,第五页，共五十
3、五页。,HBV的血清(xuqng)标志物,HBsAg(表面抗原)：该抗原阳性说明机体已感染乙肝病毒HBsAb(表面抗体)：恢复期和/或对HBV具有免疫力HBcAg(核心抗原)：血液中一般检测不出HBeAg(e抗原)：该抗原阳性提示体内有乙肝病毒复制(fzh)HBeAb(e抗体)：传染性降低和疾病恢复期；或前C区/C区启动子变异HBV DNA：HBV DNA含量越高，体内病毒复制越活跃，传染性也越强,第六页，共五十五页。,经血和血制品传播 母婴传播 经破损的皮肤(p f)和黏膜传播 性接触传播,乙肝传播方式,，2003,39(Suppl):S3-S25.中华肝脏(gnzng)病杂志,2005,1
4、3:881-891,第七页，共五十五页。,HBV感染(gnrn)的可能转归,急性(jxng)乙肝感染,慢性(mn xng)HBV 感染,5%-10%成年期感染,95%围产期/25-30%婴幼儿期感染,肝硬化,失代偿性肝硬化,肝细胞癌,慢性肝炎,5年內12%-20%,5年內6%-15%,5年內20%-23%,10-30%,Fattovich G et al.Hepatology 1995;Liaw YF et al.Liver 1989;Ikeda K et al.J Hepatol 1998.,病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素,第八页，共五十五页。,乙肝病毒水平(shupng)越高，肝硬化
5、和肝癌的发生率越高,Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35),台湾队列(duli)研究：3851例HBsAg阳性者经13年随访,与肝癌(n i)的相关性,与肝硬化的相关性,乙肝病毒与肝硬化/肝癌相关性,第九页，共五十五页。,HBV cccDNA在细胞核内，目前(mqin)的药物难以清除 HBV基因变异 HBV DNA与肝细胞发生基因整合 HBV的泛嗜性 宿主免疫耐受或免疫功能低下 尚无理想的抗病毒药物,乙肝病毒为何(wih)难以清除？,第十页，共五十五页。,内容(nirng)要点,乙型肝炎的诊断,乙型肝炎的治疗,乙型肝炎的基本(jbn)概况,第十一页，共五十五页。,慢
6、性(mn xng)HBV感染的定义,有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性(mn xng)HBV感染。,中华医学会慢性乙型肝炎防治(fngzh)指南2005.12,第十二页，共五十五页。,免疫耐受期 免疫(miny)清除期 非活动性或（低）复制期 再活动期,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682,慢性HBV感染的自然(zrn)病程,第十三页，共五十五页。,慢性(mn xng)HBV感染自然病程的时相特征,1.Lok ASF 50:227242.,第十四页，共五十五页。,（一）慢性(mn xng)乙
7、肝（二）乙肝肝硬化（三）乙肝病毒携带者（四）隐匿性慢性乙肝（五）肝衰竭,慢性HBV感染(gnrn)的临床类型,第十五页，共五十五页。,(一)慢性(mn xng)乙肝,中华医学会慢性(mn xng)乙型肝炎防治指南2005.12,第十六页，共五十五页。,慢性(mn xng)乙肝的临床分度,中华医学会慢性乙型肝炎防治(fngzh)指南2005.12,第十七页，共五十五页。,(二)乙肝肝硬化,肝硬化的病理诊断：肝组织学必须同时具备弥漫性纤维化和假小叶(xioy)形成,中华医学会慢性乙型肝炎防治(fngzh)指南2005.12,第十八页，共五十五页。,(三)乙肝病毒携带者,*ALT和AST：1年内连续
8、随访(su fn)3次以上,中华医学会慢性(mn xng)乙型肝炎防治指南2005.12,第十九页，共五十五页。,血清HBsAg阴性（可伴有抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc阳性，或HBV血清学标志均为阴性）血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性有慢性乙肝的临床表现排除其他病毒(bngd)及非病毒(bngd)因素引起的肝损伤,(四)隐匿性慢性(mn xng)乙肝,中华医学会慢性(mn xng)乙型肝炎防治指南2005.12,第二十页，共五十五页。,定义：肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒(ji d)、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病
9、、腹水等为主要表现的一组临床症候群。,(五)肝衰竭(shuiji),2006年肝衰竭诊疗(zhnlio)指南,第二十一页，共五十五页。,肝衰竭(shuiji)的分类,2006年肝衰竭诊疗(zhnlio)指南,第二十二页，共五十五页。,内容(nirng)要点,乙型肝炎的治疗,乙型肝炎的诊断,乙型肝炎的基本概况,第二十三页，共五十五页。,慢性(mn xng)乙肝的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症(du zhng)治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中国(zhn u)慢性乙肝防治指南2005；Anna Lok et al Hepatol 2007；
10、2：507-539,第二十四页，共五十五页。,慢性乙肝治疗(zhlio)目标,最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症(ynzhng)坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,中国慢性(mn xng)乙肝防治指南（2010年）,第二十五页，共五十五页。,长期(chngq)抗病毒治疗的益处一,有疾病(jbng)进展的百分数(%),疾病进展(jnzhn)的时间(月),安慰剂(n=215)ITT 人群拉米夫定(n=436)p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al,NEJM
11、 2004,延缓疾病进展,第二十六页，共五十五页。,长期抗病毒治疗(zhlio)的益处二,安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436),诊断(zhndun)百分数(%),诊断(zhndun)时的时间(月),拉米夫定,安慰剂,10%,5%,Liaw et al,NEJM 2004,降低肝癌发生率,第二十七页，共五十五页。,实施规范的乙肝抗病毒治疗(zhlio)需要解决,如何选择治疗时机或对象？如何选择初始治疗药物？如何监测和随访？如何处理病毒(bngd)耐药？如何确定终止治疗时间？,第二十八页，共五十五页。,免疫耐受期 免疫(miny)清除期 非活动性携带状态期 再活动期,Lok ASF.N En
12、gl J Med 2002;346(22):1682,(一)如何选择(xunz)治疗时机？,抗病毒治疗(zhlio)最佳时期,第二十九页，共五十五页。,（二）抗病毒治疗的一般(ybn)适应证,（1）HBeAg+,HBV DNA105 拷贝/mL（104 IU/mL）HBeAg-,HBV DNA 104 拷贝/mL（103 IU/mL）(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，TB2ULN；(3)如ALT 2 ULN，但肝组织学显示(xinsh)Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2,慢性(mn xng)乙型肝炎防治指南（2010年版）,第三十页，共五十五页。
13、,（3）抗病毒治疗(zhlio)的其他适应症,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗:1:对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)2:对ALT持续正常但年龄较大者(40岁)，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗(II)3:动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要(byo)时给予抗病毒治疗(III)慢乙型肝炎防治指南（2010年版）,第三十一页，共五十五页。,（4）HBV相关(xinggun)肝硬化的抗病毒治
14、疗适应症,代偿期肝硬化HBeAg+:HBV DNA 104拷贝/mL(103 IU/mL)HBeAg-:HBV DNA 103拷贝/mL(102 IU/mL)ALT正常或升高失代偿期肝硬化只要能检出HBV DNA不论ALT或AST是否升高建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗 慢性乙型肝炎防治(fngzh)指南（2010年版）,第三十二页，共五十五页。,（5）抗病毒治疗推荐(tujin)意见,提出慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-或核苷(酸)类似物治疗。对年龄(ninlng)40岁
15、，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）,第三十三页，共五十五页。,乙肝抗病毒药物(yow)发展情况,PegIFN-2b,1991 1998-1 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,PegIFN-2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-2b,USFDASFDA,新品种：克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、帕拉德福韦、truvada（FTC/TFV）,第三十四页，共五十
16、五页。,抗病毒药物特点(tdin)比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药突变停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,第三十五页，共五十五页。,干扰素的作用(zuyng)机制,前基因(jyn)mRNA,逆转录酶,负链DNA,IFN,+,+,+,_,+,TH,细胞膜,HBV颗粒(kl),MHCI,第三十六页，共五十五页。,HBsAg 衣壳,部分(b fen)双链 DNA,拉米夫定替比夫定阿德福韦恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒(kl),(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒(kl),mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,第三十七页，共五十五页。,初始应答药物副作用病毒学或生化(shn hu)突破,监测(jin c)目的：,如何监测(jin c)和随访？,第三十八页，共五十五页。,随访(su fn)流程,第三十九页，共
