1、合成(hchng)抗菌药（Synthetic Antibacterial Agents）第一页，共三十五页。丰富多彩(fng f du ci)的磺胺药品www.themegallom第二页，共三十五页。A、小儿脓疮(nnchun)包B、细菌性结膜炎C、食物腐败这是如何导致的？这是如何导致的？第三页，共三十五页。加拿大奎尔夫大学教授Ryan Gregory在培养皿中将大肠杆菌“幻化”成骷髅(k lu)形状。多马克因为(yn wi)发现磺胺而获颁诺贝尔奖。(资料图片)第四页，共三十五页。抗菌药的探索(tn su)1910年，德国医学家、化学家欧立希历尽艰辛发明“606”，克服了梅毒(mid)。随后
2、许多学者紧步其后尘，希望从含有金属元素的有机毒物中发现新的杀菌药物。多马克另辟蹊径，想到德国细菌学家科赫曾用苯胺给细菌染色，而显微镜下细菌往往因而死亡。启发：某些染料具有杀菌作用。第五页，共三十五页。第六页，共三十五页。多马克简介(jin ji)多马克多马克1895-1964德国药物学家德国药物学家。因发明了磺胺药获得。因发明了磺胺药获得1939年诺年诺贝尔生理学及医学奖。贝尔生理学及医学奖。多马克出生在德国勃兰登的一个小镇多马克出生在德国勃兰登的一个小镇。父亲是小学教员，母亲的。父亲是小学教员，母亲的家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供孩子们读书，直到家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供
3、孩子们读书，直到14岁时，多马克才上了小学一年级。多马克岁时，多马克才上了小学一年级。多马克酷爱医学酷爱医学，勤奋，勤奋努力，后来以优努力，后来以优异成绩考入异成绩考入基尔大学医学院基尔大学医学院。第一次世界大战爆发，多马克不得不放弃学习，参军成为一名第一次世界大战爆发，多马克不得不放弃学习，参军成为一名军医军医。战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救治经验使战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救治经验使他学习成绩非常突出，并顺利他学习成绩非常突出，并顺利(shnl)(shnl)取得了取得了医学博士医学博士学位。学位。1927年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做
4、年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做药物药物筛选筛选工作。多马克把工作。多马克把染料合成染料合成和和新医药新医药的研究结合起来，合成了一千的研究结合起来，合成了一千多种多种偶氮化合物偶氮化合物，并坚持进行，并坚持进行活体实验活体实验。第七页，共三十五页。抗菌药（Antimicrobial Agents)抗菌药的含义：抗菌药的含义：抗抗菌菌药药是是一一类类能能抑抑制制或或杀杀灭灭病病原原性性微微生生物物的的药药物物，用用于于治治疗疗细细菌菌感感染染性性疾疾病病(jbng)，分分为为抑菌药和杀菌药。抑菌药和杀菌药。本节重点讨论磺胺类药物。本节重点讨论磺胺类药物。第八页，共三十五页。一、
5、磺胺类药（1）磺胺类药的发现(fxin)白浪白浪(biln)(biln)多息多息可使鼠兔免受链球菌可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌和葡萄球菌(ptoqijn)(ptoqijn)的感染的感染1932年年domagk发现发现治疗链球菌导致的败血症治疗链球菌导致的败血症的第一例病人的第一例病人水溶性差、毒性大水溶性差、毒性大可溶性的白浪多息可溶性的白浪多息并认为偶氮基团是并认为偶氮基团是生色基团，亦是抑菌基团生色基团，亦是抑菌基团合成大量偶氮化合物合成大量偶氮化合物构效关系研究并发现构效关系研究并发现只有含磺酰胺的只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗菌活性偶氮染料才有抗菌活性证明了偶氮基团证明了偶氮基团非生效基
6、团非生效基团次年报道次年报道白浪多息白浪多息可溶性的白浪多息可溶性的白浪多息偶氮基团偶氮基团第九页，共三十五页。（2）基本(jbn)结构的确定白浪白浪(biln)(biln)多息和可溶多息和可溶性的白浪性的白浪(biln)(biln)多息均多息均无活性无活性服用白浪多息病人服用白浪多息病人(bngrn)(bngrn)的尿液中发现乙酰胺基苯磺的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺酰胺由于乙酰化是体内代谢由于乙酰化是体内代谢的常见反应的常见反应推测白浪多息在体内代谢推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效成对氨基苯磺酰胺而生效随后证明对氨基苯磺随后证明对氨基苯磺酰胺体内体外均显效酰胺体内体外均显效构效研
7、究构效研究转向转向含磺酰胺的偶氮染料含磺酰胺的偶氮染料获得验证获得验证含磺酰胺的偶氮基团亦含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团非生效基团体内代谢体内代谢一个新发现一个新发现提出一个构效提出一个构效理论假设理论假设合成大量化合物合成大量化合物进行构效研究进行构效研究体外研究体外研究体内研究体内研究否定否定又一个新发现又一个新发现进行新的研究进行新的研究提出再一个构效提出再一个构效理论假设理论假设提出一个新的提出一个新的构效理论假设构效理论假设否定否定再一个新发现再一个新发现获得大发展获得大发展第十页，共三十五页。潜药前药(Prodrug)前药：指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出
8、活性物质而发挥药理作用的化合物。前药原理(yunl)：用化学方法把具有生物活性的原药转变成体外无活性的衍生物（前药，原药潜伏化），后者在体内经酶促或非酶化学反应，释放原药而发挥药效。方法：成酯、酰胺、代谢前体等修饰。第十一页，共三十五页。（2）基本结构(jigu)的确定白浪白浪(biln)(biln)多息和可多息和可溶性的白浪溶性的白浪(biln)(biln)多多息均无活性息均无活性服用白浪多息病人服用白浪多息病人(bngrn)(bngrn)的的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺由于乙酰化是体内代谢由于乙酰化是体内代谢的常见反应的常见反应推测白浪多息在体内代谢成对推测白浪多息
9、在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效氨基苯磺酰胺而生效随后证明对氨基苯磺随后证明对氨基苯磺酰胺体内体外均显效酰胺体内体外均显效构效研究构效研究转向转向含磺酰胺的偶氮染料含磺酰胺的偶氮染料获得验证获得验证含磺酰胺的偶氮基团含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团亦非生效基团体内代谢体内代谢一个新发现一个新发现提出一个构效提出一个构效理论假设理论假设合成大量化合物合成大量化合物进行构效研究进行构效研究体外研究体外研究体内研究体内研究否定否定又一个新发现又一个新发现进行新的研究进行新的研究提出再一个构效提出再一个构效理论假设理论假设提出一个新的提出一个新的构效理论假设构效理论假设否定否定再一个新发现再一个新发现获
10、得大发展获得大发展第十二页，共三十五页。（3）构效关系(gun x)氨基氨基(nj)(nj)与磺酰胺基处于与磺酰胺基处于邻位或间位无抗菌活性邻位或间位无抗菌活性氨基必须单取代，且吸电子取代活性（有利于氨基必须单取代，且吸电子取代活性（有利于提高提高(tgo)(tgo)酸性）增强，吸电子基可以是酰基、酸性）增强，吸电子基可以是酰基、亦可是芳香杂环亦可是芳香杂环对位氨基一般无取代，若有取对位氨基一般无取代，若有取代需易代谢为游离氨基才有效代需易代谢为游离氨基才有效苯环被其他芳环或杂环取代苯环被其他芳环或杂环取代或苯环上引入其他基团，抑菌或苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或消失活性降低或消失酸性离解
11、常数（酸性离解常数（pKa)在在6.57.0抑菌作用最强（渗透力最强）抑菌作用最强（渗透力最强）第十三页，共三十五页。（4）作用(zuyng)机制磺胺米隆不受脓汁影响,因而可用于局部病灶,如灼伤或术后感染等等。这说明磺胺类可能通过抑制酶系统或其他途径干扰细菌体的代谢。磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用。在合成核糖核酸的过程中,需要有不同(btn)的酶作用于不同(btn)的阶段,其最后形成的产物对于各酶有反馈性控制作用,磺胺类影响此种反馈作用。细菌细菌(xjn)(xjn)体蛋白合成过程的产物与作用体蛋白合成过程的产物与作用酶之间的酶之间的反馈反馈作用作用示意图示意图第十四页，共三十五页。（4
12、）作用(zuyng)机制Wood-Fields猜想猜想(cixing)(cixing)Wood-Fields猜想认为：磺磺胺胺类类药药物物的的作作用用是是由由于于它它能能竞竞争争性性地地替替换换细细菌菌生生长长(shngzhng)所所必必须须的的对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸（p-aminbenzoicAcid，PABA），使使得得微微生生物物生生长长所所必必需需物物质质二二氢氢叶酸叶酸的合成受阻，从而干扰了细菌的正常生长。的合成受阻，从而干扰了细菌的正常生长。这一作用可用下面的图来表示：第十五页，共三十五页。（4）作用(zuyng)机制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶对氨基对氨基(nj)(nj)苯苯磺
13、酰胺磺酰胺二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成二氢叶酸合成(hchng)(hchng)发生障碍发生障碍蛋白质合成受阻蛋白质合成受阻细菌不能细菌不能生长和繁殖生长和繁殖二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶对氨基苯甲酸二氢蝶啶对氨基苯甲酸合成酶合成酶四氢叶酸（辅酶四氢叶酸（辅酶F）还原酶还原酶作用靶点作用靶点假的类似物假的类似物（伪二氢叶酸）（伪二氢叶酸）供细菌合成核酸供细菌合成核酸第十六页，共三十五页。（4）作用(zuyng)机制磺胺类药物为什么能和磺胺类药物为什么能和PABA产生竞争性拮抗？产生竞争性拮抗？Bell-Roblin认为是认为是由于两者由于两者分子大小分子大小和和电荷分布电荷分布极为相
14、似的极为相似的原因。原因。PABA离子的长度是离子的长度是6.76.7，宽度是宽度是2.32.3，在具有在具有N1取代基的磺胺药物分子中取代基的磺胺药物分子中对氨基苯磺酰胺基部分的长度是对氨基苯磺酰胺基部分的长度是6.96.9，宽度是宽度是2.42.4，两者的大小长短几乎两者的大小长短几乎(jh)相等。相等。第十七页，共三十五页。代谢拮抗(ji kn)学说所谓代谢拮抗（Metabolic Antagonism）就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰(gnro)基本代谢物被利用，从而干扰(gnro)生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物
15、大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念以广泛用于抗菌、抗疟以及抗肿瘤药物的设计中。第十八页，共三十五页。（5）代谢拮抗(ji kn)学说(Wood-Fields)基本基本(jbn)(jbn)代谢代谢物物生物体内的生物体内的某代谢某代谢(dixi)(dixi)过程过程ABC酶酶-2QPK设计该物质的类似物或设计该物质的类似物或衍生物衍生物以基本代谢物中某物质以基本代谢物中某物质为先导化合物为先导化合物生成生成Q、P、K等物质中等物质中某种假的类似物某种假的类似物酶酶-1竞争作用竞争作用正常代谢过程终止正常代谢过程终止细
16、菌或肿瘤细胞死亡细菌或肿瘤细胞死亡生物电子等排原理等生物电子等排原理等设计方法设计方法设计要求设计要求体内稳定体内稳定对酶作用力较先对酶作用力较先导物强的多导物强的多毒性低毒性低第十九页，共三十五页。（5）代谢(dixi)拮抗学说代谢代谢(dixi)(dixi)拮抗学拮抗学说说酶抑酶抑制剂制剂致死致死(zhs)(zhs)合成合成第二十页，共三十五页。（5）代谢拮抗学说(xu shu)应用代谢拮代谢拮抗抗(jikn)(jikn)学学说说酶抑酶抑制剂制剂抗肿瘤药物抗肿瘤药物(yow)(yow)5-FU第二十一页，共三十五页。（5）代谢(dixi)拮抗学说应用 5-FU作用机制+Enz-Nu胸腺嘧啶胸腺嘧啶(mdn)合成酶合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸(ysun)DNA合成终止合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu-Enz失活失活第二十二页，共三十五页。（5）代谢拮抗学说(xu shu)应用 尿嘧啶衍生物5-FU尿嘧啶尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶卤尿嘧啶中卤尿嘧啶中抗肿瘤活性最佳抗肿瘤活性最佳(zuji)氟的半径氟的半径(bnjng)与氢
