1、新药研发的药理毒理研究(ynji)操作要点广州蓝韵医药研究广州蓝韵医药研究(ynji)有限公司有限公司 研发部研发部 第一页，共四十八页。概述申报(shnbo)资料的基本要求（化药）第二页，共四十八页。一、概述一、概述(i sh)第三页，共四十八页。新药评价的核心新药评价的核心(hxn)(hxn)毒毒 理理 学学 药药 理理 学学 药药 学学 （临床安全性）（临床安全性）（临床药理学）（临床药理学）安全安全(nqun)有效有效(yuxio)质量可控质量可控第四页，共四十八页。有效或高于有效有效或高于有效 是否有效是否有效 吸收吸收 剂量对主要生理剂量对主要生理 为何有效为何有效 分布分布 系统
2、的影响系统的影响 （协同、相加）（协同、相加）转化、排泄转化、排泄 其它其它(qt)(qt)药理作用药理作用 量效关系量效关系 体内变化规律体内变化规律 发现新用途发现新用途 时效关系时效关系 优选给药方案优选给药方案 毒理研究参考毒理研究参考 作用机理作用机理 临床合理用药临床合理用药 毒理研究参考毒理研究参考 药理毒理研究药理毒理研究 （组方的必要性）（组方的必要性）（指导与参考）（指导与参考）药理学药理学一般一般(ybn)(ybn)/安全药理安全药理学学 主要主要(zhyo)(zhyo)药药效学效学 药代动力学药代动力学 第五页，共四十八页。-致癌性致癌性 遗传毒性遗传毒性 生殖毒性生殖
3、毒性 局部耐受性、过敏、局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案为临床方案(fng n)(fng n)提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全措施、保证受试者用药安全 毒理学毒理学局部局部(jb)(jb)用药毒用药毒性性全身全身(qun shn)(qun shn)用用药毒性药毒性急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性特殊毒性特殊毒性目目的的第六页，共四十八页。药理毒理在
4、新药药理毒理在新药(xn yo)研究中的地位研究中的地位为药学研究提供生物学支持为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一决定进入临床研究的重要依据之一第七页，共四十八页。药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与药学药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上建立在药学研究的基础上 药学影响药学影响(yngxing)因素：纯度、理化特性、剂型等因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等质量控制：工艺、质控和标准等第八页，共四十八页。药理毒理与其它药理毒理与其它(qt)研究的关系研究的关系药理毒理与临床药理毒理
5、与临床药理毒理研究必须了解拟临床用药情况药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 为临床研究提供必不可少的依据为临床研究提供必不可少的依据 可依临床需要，随时配合进行研究可依临床需要，随时配合进行研究评价新药的安全、有效最终在临床评价新药的安全、有效最终在临床第九页，共四十八页。药理药理(yol)与毒理与毒理 药理通常先于毒理研究药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量毒理试验设计必须依据药效剂量 第十页，共四十八页。二、二、技术技术(jsh)要求要求药理药理(yol)试验设计要点试验设计要点毒理试验设计要点毒理试验设计要点第十一页，共四十八页。药理药理(yol)(yol)试验设计要试验设
6、计要点点第十二页，共四十八页。非临床药理学研究涉及的内容非临床药理学研究涉及的内容主要主要(zhyo)(zhyo)药效学（含作用机制）药效学（含作用机制）一般（安全）药理学一般（安全）药理学药代动力学药代动力学第十三页，共四十八页。来源：原料、制剂、批号来源：原料、制剂、批号来源：原料、制剂、批号来源：原料、制剂、批号配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、
7、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件(tiojin)(tiojin)(tiojin)(tiojin)动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、动物情况：体重、性别、数量、实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号药理药理(yol)(yol)-主要药效主要药效 受试药物受试药物受试药物
8、受试药物(yow)(yow)试验动物试验动物试验动物试验动物试验仪器试验仪器试验仪器试验仪器第十四页，共四十八页。动物模型：选择依据动物模型：选择依据动物模型：选择依据动物模型：选择依据给药途径：拟临床途径给药途径：拟临床途径给药时间给药时间(shjin)(shjin)(shjin)(shjin)：反映最佳疗效：反映最佳疗效给药体积：根据不同动物的限量要求给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计：剂量设计：体内：体内：体内：体内：3 3 3 3个剂量个剂量个剂量个剂量 -量效关系（最小有效剂量或者量效关系（最小有效剂量或者量效关系（最小有效剂量或者量效关系（最小有效剂量或者ED50ED50ED
9、50ED50倍数递增）倍数递增）体外：体外：5 5个剂量个剂量 -量效曲线量效曲线药理药理(yol)(yol)-主要药效主要药效 试验试验试验试验(shyn)(shyn)(shyn)(shyn)方案方案方案方案第十五页，共四十八页。观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药效观察时间：能反映发挥药效(yo xio)(yo xio)的基本过程的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据试验结果：实测数据 、统计方法、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析试验结论：客观、真实、专家分析参考文献
10、：原文、译文参考文献：原文、译文药理药理-主要主要(zhyo)(zhyo)药效药效 试验试验试验试验(shyn)(shyn)方案方案方案方案第十六页，共四十八页。目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，根据药物特点增加有关系统的观察根据药物特点增加有关系统的观察技术要求技术要求(yoqi)(yoqi)(yoqi)(yoqi)：基本同药效研究：基本同药效研究剂量设置：参考主要药效剂量剂量设置：参考主要药效剂量剂量设置：参考主要药效剂量剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般，
11、一般，一般，一般2-32-3个剂量个剂量个剂量个剂量给药途径：拟临床途径或在体研究给药途径：拟临床途径或在体研究动物：尽量使用清醒动物动物：尽量使用清醒动物动物：尽量使用清醒动物动物：尽量使用清醒动物药理药理(yol)(yol)-一般药理一般药理一般药理一般药理一般药理一般药理(yol)(yol)基本要求基本要求基本要求基本要求第十七页，共四十八页。可考虑可考虑可考虑可考虑(kol)(kol)(kol)(kol)免做安全性药理研究的免做安全性药理研究的免做安全性药理研究的免做安全性药理研究的药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身药理作用较明确的
12、局部用药，如皮肤、眼科（全身药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）分布很少）分布很少）分布很少）细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点往往作为毒理学或安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药效学的和药效学的和药效学的和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产一部分，可减免。若为创新
13、的治疗类型的生物技术产品和品和品和品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。考虑做。药理药理(yol)(yol)-一般药理一般药理ICHICH指南指南指南指南(zhnn)(zhnn)第十八页，共四十八页。了解药物在体内的代谢和转运过程了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异了解不同种属动物之间的差异 解释药效解释药效(yo xio)(yo xio)(yo xio)(yo xio)和毒性作用和毒性作用 为毒性试验的设计与结果分析提供依据为毒性试验的设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数为临床研究设计提供参数 评价有效、安全
14、的重要组成部分之一评价有效、安全的重要组成部分之一 药理药理(yol)(yol)-药代动力学药代动力学 动物药代动力学研究动物药代动力学研究动物药代动力学研究动物药代动力学研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)的目的的目的的目的的目的第十九页，共四十八页。创新创新(chungxn)(chungxn)(chungxn)(chungxn)药药 新制剂（速、缓、控释制剂）新制剂（速、缓、控释制剂）新制剂（速、缓、控释制剂）新制剂（速、缓、控释制剂）改变途径的制剂（可能明显影改变途径的制剂（可能明显影 响安全性和有效性）响安全性和有效性）响安全性和有效性）响安全性和有效性）改酸根或碱基改
15、酸根或碱基改酸根或碱基改酸根或碱基药理药理(yol)(yol)-药代动力学药代动力学 药代动力学涉及的新药药代动力学涉及的新药药代动力学涉及的新药药代动力学涉及的新药(xn yo)(xn yo)(xn yo)(xn yo)范围范围范围范围第二十页，共四十八页。药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型主要动力学参数：药主要动力学参数：药-时曲线、药时曲线、药-时曲线下面积时曲线下面积（AUCAUC）、吸收速度（）、吸收速度（）、吸收速度（）、吸收速度（KaKa）、最高血药浓度）、最高血药浓度（CmaxCmax）、达峰时间（）、达峰时间（TmaxTmaxTmaxTmax）、半衰期（）、半衰期（t
16、t1/21/21/21/2）、）、）、）、表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（V V V V）、总清除率（）、总清除率（）、总清除率（）、总清除率（CLsCLs）、消除速度）、消除速度（KeKe）等）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)(ADME)特征特征蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)(dnbi)(dnbi)结合或药物的相互影响结合或药物的相互影响口服制剂口服制剂 -生物利用度研究生物利用度研究 药理药理(yol)(yol)-药代动力学药代动力学 药代动力学研究药代动力学研究药代动力学研究药代动力学研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)内容内容内容内容第二十一页，共四十八页。动物动物(dngw)(dngw)(dngw)(dngw)：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少 一种动物与药效、毒性试验一致一种动物与药效、毒性试验一致尽量在清醒状态下试验尽量在清醒状态下试验口服给药不宜用兔等食草动物口服给药不宜用兔等食草动物有些情况可考虑使用一种动物有些情况可考虑使用一种动物药理药理(yol
